糖皮质激素的基础和临床二

翻译：彭伟华校对：王剑荣

3.药理学

利用外源性GC复制皮质醇的昼夜节律比较困难。氢化可的松本身的半衰期太短，无法模拟出内源性皮质醇水平改变，泼尼松龙可能更好地模拟GC的昼夜变化水平。GC通过CYP3A4等酶进行肝脏代谢。因此，抑制或诱导CYP3A4的药物可能分别增加或减少GC的半衰期。表1列出了改变CYP3A4活性的部分药物。

虽然GC的剂量在医学词典中经常被称为“高剂量”和“低剂量”，但这种剂量参数可能因其使用的环境而有所不同。风湿病学文献建议对于“低剂量”或等效的每日总剂量使用≤7.5mg强的松，对于“中剂量”使用7.5至30mg，对于“高剂量”使用30至mg，对于“非常高剂量”使用mg。急性呼吸衰竭的剂量参数同样使用30mg强的松作为“高剂量”。然而，一项研究检查了高剂量、短疗程GC的不良反应，引用了每天48毫克的甲基泼尼松作为高剂量(~60毫克泼尼松每天)，在这篇综述中，我们将把≤mg的氢化可的松(相当于≤强的松50mg/天)的每日总剂量视为“低剂量”。

GC对组织的渗透因多种因素而异。例如，血浆蛋白结合影响GC进入脑脊液(CSF)。泼尼松龙具有浓度依赖性蛋白结合，范围为60-95%，而地塞米松具有更一致的70%蛋白结合。因此，地塞米松除了具有更长的半衰期外，还具有更好的CSF穿透性。然而，基于地塞米松的急性淋巴细胞白血病治疗方案也有较高的感染并发症和治疗相关死亡率。在另一个例子中，不同的GC在胎盘的渗透和代谢方面有所不同。对于自身免疫性疾病(如胎儿狼疮、先天性肾上腺增生等)，这一特性可以决定药物选择。与倍他米松或地塞米松等合成激素相比，氢化泼尼松龙和甲泼尼龙对胎儿酶代谢更敏感。

GC、治疗等效性和相对盐皮质激素活性的不同配方见表2。使用传统的即时释放氢化可的松治疗肾上腺功能不全，每天2-3次，不能模拟皮质醇的自然昼夜节律波动。问题在于氢化可的松输入方法的半衰期较短，可能导致过量或不足。皮质醇在一天中不是自然的、逐渐下降的，而是急剧上升(由于频繁的给药)和下降(由于短半衰期)，导致更混乱的药代动力学特征。虽然静脉滴注可以改善氢化可的松的药代动力学特征，但这种给药方式不适合长期使用。改进的氢化可的松药物缓释配方，更好地模拟自然皮质醇昼夜节律水平，在欧洲的不易获得，年作为孤药获得市场批准;比如，用于治疗罕见病(“COMP评估Plenadren是否仍然符合孤药认定标准”,)。

被称为选择性糖皮质激素受体调节剂(SEGRM)的合成化合物比传统的GC有更少的基因激活。这些化合物已被研究用于眼虹膜炎，目前仍处于早期开发阶段，最近一次更新是在年。Mapracorat是唯一没有停止开发的SEGRM。

4.糖皮质激素治疗已经被广泛接受用于急性和危重疾病

4.1哮喘与慢性阻塞性肺病(COPD)加重

在哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)严重加重的患者中系统性的应用GC可以挽救生命。GC治疗哮喘和慢性阻塞性肺病加重的剂量和给药计划在临床医生中存在高度差异。

治疗严重的哮喘,推荐的方法是静脉注射甲基强的松龙对初始剂量毫克,紧随其后的是60毫克每6到12小时,根据于临床反应过渡到口服,总共5到10天的治疗(表3)。

慢性阻塞性肺病加重时，短疗程的GC已被证明是有益的。一项荟萃分析显示，对于不需要机械辅助通气的患者，GC治疗可以更快地改善气流限制和症状，显著减少治疗失败，缩短住院时间。选择肠外或口服GC给药途径在治疗失败、复发或死亡率方面也没有差异。然而，根据表3所列的一项建议，治疗的剂量和时间已经有所改进--主要是缩短了治疗时间。在一项针对大于名因慢性阻塞性肺病加重而住进重症监护病房(ICU)患者的观察研究中，每天≤毫克的甲基泼尼松龙与每天≤毫克的在死亡率获益方面相当;此外，低剂量组与较短的ICU、住院时间和机械通气时间相关。Leuppi等将COPD加重患者随机分为5天或14天，应用每天40毫克强的松;天内的恶化风险或任何继发性测量预后无差异。事实上，长期使用GC是慢性阻塞性肺病患者死亡增加的独立危险因素，应尽可能避免。

4.2.肺孢子菌病

肺孢子菌病是由肺孢子菌病引起的一种传染病，在CD4+T细胞计数/mm3的获得性免疫缺陷病患者中及其他严重的免疫功能低下的病人、有固有T细胞功能障碍或接受细胞毒性化疗或长期相对高剂量的GC治疗的病人。肺孢子菌病的治疗方案包括磺胺甲恶唑-甲氧苄氨嘧啶、喷他脒、氨苯砜与甲氧苄氨嘧啶联用，克林霉素与普氨喹联用等。

强的松辅助治疗已被证明可以预防早期呼吸恶化，并降低患肺孢子菌病的HIV阳性患者的死亡率，最有可能的方法是使用肺孢子菌病药物治疗，控制真菌死亡引起的炎症反应。早前的两项荟萃分析和年发表的一项更近期的cochrane荟萃分析(均由同一组作者撰写)表明，辅助性GC应用于治疗肺孢子菌病合并获得性免疫缺陷病的患者可显著降低死亡率。在有机械通气数据的大型试验中，GC降低了肺孢子菌病患者对机械通气的需求。另一项关于使用GC治疗获得性免疫缺陷病患者伴肺孢子菌病的荟萃分析也显示，患者的死亡率显著降低。因此，对于患有肺孢子菌病的获得性免疫缺陷病患者，强的松被推荐用于帮助那些肺泡-动脉氧分压差35mmHg或PaOmmHg的患者避免进一步的呼吸衰竭。一种方案是强的松40毫克，每天两次，连续五天，然后40毫克每天一次，持续5天，最后20毫克每天一次，共14至21天(表3)。

相比之下，没有证据表明对于非HIV相关的肺孢子菌病患者应用辅助性GC治疗会降低死亡率。这一概念是基于两项回顾性研究，共60例患者。然而，其中一项研究确实发现，GC减少了机械通气时间、ICU住院时间和氧疗的使用。相反，第三项回顾性队列研究发现，在ICU期间接受高剂量GC治疗的非HIV肺孢子菌病患者每天每千克≥1mg强的松或同等剂量的强的松治疗，死亡率升高。两项相对较近的关于使用辅助GC治疗HIV阴性合并肺孢子菌病患者的荟萃分析表明：尽管个别研究发现使用GC可缩短ICU住院时间和机械通气时间，但GC并不影响患者的死亡率或机械通气需求。然而，考虑到这些队列的样本量很小，很难推荐HIV阴性的肺孢子菌病患者使用或不使用GC。

4.3。系统性血管炎

全身性血管炎包括肉芽肿病合并多血管炎(GPA)、微小多血管炎(MAP)，肺出血肾炎综合征(伴或不伴毛细血管炎成分),抗磷脂抗体综合征(APAS)和许多其他疾病，如巨细胞动脉炎，结节性多动脉炎和过敏性紫癜，但我们的讨论将集中在前四种疾病，因为它们更可能需要重症监护。当发生肺毛细血管炎时，典型的严重表现为弥漫性肺泡出血(DAH)，可导致呼吸衰竭。GC不仅是是系统性血管炎急性表现的主要治疗手段，也是维持治疗阶段的重要组成部分。

对于GPA或MPA，联合GC和环磷酰胺是传统方案，但利妥昔单抗本质上等同于环磷酰胺，可能具有更好的安全性。对于某些严重疾病,前三天，一些专家给甲基强的松龙7到15毫克/公斤/天(每天最多1克),然后强的松1毫克/公斤/天(每天最多60至80毫克)维持2-4周(表3)。如果发现改善，逐渐减少，目标是2个月每天20毫克，整体治疗时间为6到9个月。缓解期通常在开始联合治疗的3-6个月内达到，85%-90%的患者达到缓解，75%达到完全缓解。

肺出血肾炎综合征最严重的表现是弥散性肺泡出血(DAH)和快速进展性肾小球肾炎。仅表现为DAH的患者可采用GC单药治疗，一般剂量为前3天每天每千克甲泼尼松7-15毫克(最多1克)，然后泼尼松每千克1毫克(最多60-80毫克)，一旦达到临床反应，在6至9个月内逐渐减少。环磷酰胺联合GC的细胞毒性药物治疗是肺肾疾病患者必须的。血浆置换法用于出现严重疾病或对免疫抑制治疗无效的疾病，疗程为2-3周。用抗肾小球基底膜抗体的滴度评价治疗后的反应中是有用的。

一小部分APAS患者可能出现广泛的伴有器官损害的血栓性疾病，称为灾难性APAS。灾难性的APAS表现为多器官受累，包括肺表现为DAH。对于可能由APAS导致的毛细血管炎引起的DAH，前3天，静脉注射甲泼尼龙，每日每千克7至15毫克(最多1克)，之后建议口服或静脉治疗，相当于每天每公斤1毫克强的松(表3)。对于严重/难治性病例建议每日血浆置换连续3-5天或使用利妥昔单抗治疗。

4.4.嵌合抗原受体T细胞相关细胞因子释放综合征和脑病综合征

免疫肿瘤学领域发展非常迅速。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)是最有前途的免疫制剂之一，它是遗传的表达CAR的工程T细胞，主要由两部分组成:(1)抗原识别域，如抗CD19抗体，对抗恶性B细胞的CD19　(2)介导T细胞活化的区域，如T细胞受体。

CAR-T制剂的两个最严重且可能危及生命的副作用是细胞因子释放综合征(CRS)与CAR-T相关的脑病综合征(CRES).CRS可能类似感染性休克，需要血管升压药、机械通气和肾脏替代治疗。CRS和CRES发病的关键驱动因素都是IL-6，也可能是IL-1。事实上，抗Il-6(托珠单抗)是CRS的首选治疗方法;GC用于托珠单抗治疗无效的CRS。相比之下，CRES对托珠单抗治疗没有反应，可能是由于血脑屏障的原因，因此，一旦排除感染，建议使用GC治疗CRES。一种推荐的治疗CRS或CRES的GC方案是初始剂量的甲泼尼龙(每天每公斤2毫克)，再中断几天。地塞米松(0.5mg/kg;最大剂量，10毫克/剂)可能更有效，因为更多地渗透血脑屏障(表3)。GC应该谨慎使用，因为它可能减弱CAR-T制剂的抗癌细胞作用。

5.急性和危重疾病，糖皮质激素可能有帮助，但存在争议

（未完待续）