年北京风湿年会听课笔记白塞病

演讲：医院郑文洁教授

整理：北医三院魏慧（weihui

基本概念

①MHC，通常被称为人类白细胞抗原（HLA）复合体，定位于第6号染色体短臂（6p21,3），经典的HLA基因包括：HLA-Ⅰ类基因，A、B、C——HLA-Ⅰ类分子；HLA-Ⅱ类基因，DP、DQ、DR——HLA-Ⅱ类分子。

②MHC-Ⅰ类分子：α1和α2结构域为β折叠，形成肽段结合槽底部，α螺旋形成肽段结合槽侧边；α3结构域形成结合CD8分子结合部位。

③新概念：MHC-Ⅰ类疾病的组织特异性：

a.代表疾病：BD：HLA-B5/B51

Ps：HLA-

SpA/前葡萄膜炎：HLA-B27

b.共同临床特征：病变多位于机体和外界环境相同的部位（口腔黏膜，肠，皮肤）或应力部位（关节和肌腱端，及眼，血管壁和瓣膜）

c.微损伤：BD：针刺反应

Ps：Koebner反应

AS：在肌腱和韧带附着点的微损伤

病理生理

①先天和获得性免疫启动：屏障功能（肠和皮肤）异常时大量PAMPs进入组织。非屏障组织（眼和附着点）经受微损伤可释放DAMPs→固有免疫启动（中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、γδT细胞、固有淋巴细胞、其他细胞）→树突细胞（MHC-Ⅰ和ERAP1）→细胞毒性T细胞活化→MHC-Ⅰ类疾病中启动适应性免疫（MHC-Ⅰ受限，CD8+T细胞，主要因素，其他）

②MHC-Ⅰ类疾病影响IL-23轴和靶组织固有淋巴细胞：非传统淋巴细胞：ILCs、NKT细胞，γδT细胞和黏膜相关恒定T细胞，通过IL-23—IL-17通路，在黏膜表面参与组织修复保持自身稳定。

③MHC-Ⅰ类疾病继发的先天免疫放大：

a.屏障作用或机械应力：ILC交互诱导成纤维细胞组织修复或病理状态；

b.与MHC-Ⅰ类疾病相关的免疫学反应：树突细胞活化→Tc17（分泌IL-17的CD8+细胞毒性T细胞）-适应性免疫可能推动病理→分泌IL-17、TNF、IL-8等炎症因子→刺激ILC（表面有IL-23受体）。

MHC-Ⅰ类疾病的代表BD与AS：共性与差异

（1）AS常累及脊柱外系统/器官：

①关节/附着点：中轴骨关节病，外周关节炎，肌腱附着点炎，腊肠指（趾）；②眼：急性前葡萄膜炎25%-40%；③胃肠道：UC/CD5%-10%；④骨密度：骨质减少/骨质疏松19%-62%；⑤皮肤：银屑病和指/趾甲改变15%；⑥肺：肺尖部纤维化；⑦心脏：心血管疾病，主动脉瓣膜病，传导异常和左室功能障碍；⑧肾脏：IgA肾病，淀粉样变；⑨脊柱骨折：椎体压缩性骨折，椎间盘破坏。

（2）白塞病：

①眼部疾病；②消化道阿弗他溃疡；③泌尿生殖器损害；④深静脉闭塞；⑤神经白塞；⑥血管白塞；⑦皮损损伤；⑧关节炎。

（3）共性：

AS与BD均有眼、关节、肠道和心血管受累。

a.眼炎：

前葡萄膜炎（虹膜炎或虹膜睫状体炎）-眼红、疼痛、畏光；中间葡萄膜炎（玻璃体内可见白细胞）-眼前黑影飘动感；后葡萄膜炎（脉络膜炎和视网膜炎）-视力下降。

急性前葡萄膜炎是AS的常见临床症状，荟萃分析显示，在一般人的患病率约为：急性前葡萄膜炎0.2-1%。急性前葡萄膜炎的患病率随病程的延长显著增加。SpA患者的葡萄膜炎特征：急性、单侧、前葡萄膜炎为主，常复发。

BD的葡萄膜炎特点：男性、慢性、复发性；常双侧、前后均受累，单纯前部受累少见；发生率50%，致盲率25%。常表现为前葡萄膜炎、前房积脓，荧光血管造影：脉络视网膜水肿、渗出、出血。

b.关节炎：

BD关节炎不少见，且以外周关节受累为主。膝、踝多见，单关节多见；呈良性、自限性、非侵蚀性；急性、复发性多于慢性病变；关节畸形和侵蚀性病变罕见。有痤疮和关节炎的BD患者附着点炎发生率高。而BD伴发骶髂关节受累少见。

发病机制

（1）AS基因易感性：

AS发病有明显的家族聚集现象，遗传度高。与HLA-B27相关，AS患者中HLA-B27的阳性率90%，而HC中HLA-B27阳性率则10%。但HLA-B27有多种基因亚型，并非所有的亚型都是AS致病基因，有些亚型可能是AS的保护基因，不同种族HLA-B27亚型与AS发病的关联亦不相同。

（2）BD有明显的宿主倾向：

HLA-B5/51与BD的发病密切相关，HLA-B5/51与BD患者眼、黏膜皮肤病变相关，肠道受累率则下降；且男性多见。

（3）BD相关致病基因与AS炎症路径相同：

微生物/内源性危险信号→引发CCR1/TLR4/HLA-B51/KLRC4感知和呈递抗原及危险信号→MEFV/NOD2/ERAP1/UBAC2（内质网氨肽酶-1）+IL-10作用→固有免疫活化（中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、γδT细胞、NK细胞）+IL-23R/STAT4/IL12A→适应性免疫活化（CD8+T细胞，Th1/Th17极化）→炎症反应

（4）ERAP1-内质网抗原处理相关氨基肽酶：

MHC-Ⅰ类分子递呈的肽在装载前必须被剪切至合适长度，氨基肽酶在这一过程中发挥重要作用；与MHC-Ⅰ类分子结合并递呈于细胞膜表面。

（5）肠道在AS关节炎症中的作用：

遗传易感性：部分与IBD共享，黏膜免疫基因部分相同，IL-23信号通路相关。

5-10%的AS患者合并IBD，70%的AS患者有亚临床肠道炎症。肠道菌群可产生IL-23、IL-17、IL-22等炎症因子，作用于肥大细胞、CD8+T细胞、NK细胞、CD4+T细胞、γδT细胞、中性粒细胞，产生IL-17、IL-22、TNF等细胞因子，骨骼、关节在机械应力的损伤下，前列腺素E2受体EP4亚型与上述细胞因子结合作用，产生炎症。

（6）BD肠道微生物组研究：

与共同生活的健康对照相比，BD肠道菌群分布大致相同，但是菌群多样性显著降低，其中梭菌属、产丁酸菌属（Roseburia、Subdoligranulum）存在差异，BD产丁酸菌属丰度降低，而丁酸可促进Treg分化，具有一定的免疫调节作用。

（7）BD口腔黏膜微生物组研究：

BD和RAS患者非溃疡部位Rothiadenticariosa定植增加；与RAS相比，BD溃疡处Streptococcussalivarius明显增加；与HC相比，Streptococcussanguinis明显增加。

治疗

（1）EULAR最新axSpA推荐TNFi是NSAID治疗失败首选的bDMARD。

（2）ACR/SAA/SPARTANasSPA治疗推荐：

（3）EULAR治疗BD推荐：

TNF-α抑制剂：顽固性皮肤、黏膜病变；复发性、慢性关节炎；

TNF-α单抗：慢性葡萄膜炎反复复发；初发或反复发作的急性威胁视力的葡萄膜炎；难治性静脉血栓；难治性动脉瘤；难治性肠道溃疡患者；重症或难治性中枢神经受损。

（4）IFX/ADA治疗BD严重并发症；

（5）沙利度胺治疗BD/AS的作用机制：

沙利度胺可减少单核细胞来源的TNF-α的表达（沙利度胺降低mRNA的稳定性，减少细胞内TNF-α合成，使单核细胞释放更少的TNF-α）。

沙利度胺有效治疗白塞病，减少口腔及外生殖器溃疡，常规剂量在50-mg/d，总体有效率在80%以上。通过文献回顾，沙利度胺有效治疗肠白塞，达到临床缓解，常规剂量在50-mg/d，且安全性良好。

沙利度胺治疗难治性AS有前景（起始50mg，增至mg/d）。沙利度胺序贯ETN治疗AS较NSAIDs及SASP，可以更有效地降低复发。三药联用（ETN/THD/SASP）治疗AS使近期疗效和长期疗效均较好，且可以防止复发。

（6）AS潜在的生物制剂治疗靶点：

a.IL-17抑制剂：Secukinumab，批准Ps、PsA、AS。

b.IL-12/IL-23抑制剂：Risankizumab（P19）/Ustekinumab（P40），对Ps、PsA和CD有效；中轴AS无效。

c.Abatacept（CTLA4-Ig）：无效。

d.IL-6抑制剂：无效。

e.Rituximab：无效。

（7）BD潜在的生物制剂治疗靶点：

a.干扰素：皮肤黏膜、眼炎有效。

b.IL-1抑制剂：皮肤黏膜、胃肠道、眼炎有效。

c.IL-6抑制剂：眼炎、NBD有效。

d.IL-17抑制剂：Secukinumab，对非感染性葡萄膜炎无效。

e.IL-12/IL-23抑制剂：Ustekinumab，对顽固性口腔溃疡有效。

f.Rituximab：少数报道对视网膜血管炎有效。

小结

特点

MHC-Ⅰ类疾病

自身免疫病

性别

无女性优势

女性为主

发病年龄

普遍年轻

年龄范围广

眼病

前或后葡萄膜炎，或两者

可包括巩膜炎

损伤

与组织特异性损伤相关

无关

屏障功能受损

皮肤、口腔、肠道

缺乏

自然病程

时轻时重

进展性

基因

MHC-Ⅰ，ERAP1/2，IL-23/IL-17轴

MHC-Ⅱ

肠道受累

临床或亚临床肠道疾病常见

与肠道疾病无明确相关

治疗

抗细胞因子治疗有效，B细胞清除无效

对抗细胞因子和B细胞清除治疗可能有效

关节疾病

机械应力部位（附着点和下肢）

多关节和滑膜

理论基础

免疫驱动的危险信号

自我和非自我识别