eular2015精准医治脊柱关节炎之

脊柱关节炎（SpA）是最常见的致使青少年残疾的一组慢性炎症性风湿性疾病，目前习惯根据骶髂关节伤害情况把SpA分成两大类，1为肯定的强直性脊柱炎（AS）或放射学中轴脊柱关节炎（axSpA），而那些没有影象学结构伤害而只有骶髂关节核磁显示的炎症改变或HLA-B27阳性同时具有2项以上其他脊柱关节炎特点的患者被称为放射学阴性的脊柱关节炎（nr-axSpA）。SpA多首发于具有一定遗传素质的10～30岁青少年，在一定的环境因素影响下，人体免疫和炎症系统出现紊乱，出现骶髂关节炎和附着点炎，部份患者还可以影响外周关节和肾、心、肺和神经系统等；终究致使残疾及劳动能力的丧失。诊断明确的两大类SpA推荐的医治路径却极其类似，首先是用充足的传统抗炎药如非甾体抗炎药（NSAIDs），如果医治失败或不理想则加用肿瘤坏死因子拮抗剂（TNFi）。

精准医学是最近几年医学分子生物学和数据贮存和统计分析技术的发展应运而生的新的医治理念，曾小峰教授认为：“精准医学是循证医学的升级版，转化医学的终极版”。SpA等风湿性疾病是临床上最富有个性和差异的1大类疾病，是最早也是最合适运用精准医学理念的1大类疾病。年EULAR学术盛宴刚刚结束，虽然SpA医治方法依然乏善可陈，发表的文献也不到类风湿关节炎（RA）的1/5，但精准医学的理念却悄然升起。

精准医学的理念就是在充分了解患者的遗传背景、分子生物学特点、骨代谢和炎症指标和临床和影象学特点以后对患者的预后发展和适用药物做出精准预判，选择最符合患者个性特点的医治方案。目前大部分疾病还很难做到绝对的精准，但是精准医学的理念和医治方法必定是临床医学的发展趋势。风湿病学者们对精准医治的渴望在年EULAR年会中得到集中体现。

疾病的产生和发展与个体的基因背景密切相干，精准医学在部份领域被理解为基因预测学。虽然基因组学的研究很难解释疾病的所有问题，但依然被认为是决定疾病的最关键因素之一。年EULAR年会中有关SpA的易感基因和不同基因对预后和医治反应预测的报导也较为集中。法国的Dougados报导HLA-B27、吸烟和骶髂关节核磁炎症是放射学阴性脊柱关节炎2年内发展为阳性的危险因素，而且HLA-B27阳性的病人仿佛具有对TNFi更好的医治反应。古洁若教授的一项研究认为HLA-B27亚型可能和SpA不同的临床表现相干，如HLA-B*更容易出现虹膜炎。内质氨基肽酶(ERAP1)是调控白细胞I类抗原递呈进程的关键份子并影响HLA-B27阳性患者AS的产生和发展，其rs/rs单体型和AS更加密切。家族聚集SpA的GWAS分析显示编码p38-aMAP的APK14基因多态性和SpA密切相干。土耳其的一项研究发现NK细胞KIR3DS1基因激活可能是AS病发和病情进展的重要缘由，白介素23受体基因多态性、TNFα-和IL-6-启动子基因多态性与脊柱关节炎的产生和对TNFi的反应密切相干，说明研究基因背景对优化医治很关键，但距实际临床运用仍有很多差距。Canada的一项报导发现基因的甲基化和吸烟与AS的放射学进展密切相干，说明基因转录后的修饰在SpA的病情发展中也具有重要意义。意大利研究者发现Ig重链HS1.2A增强子基因多态性和SpA密切相干，提示自身免疫因素特别是B细胞参与了SpA的产生发展，而且SpA患者针对于包柔螺旋体、阿士疏螺旋体、埃立克体、沙眼衣原体和肺炎衣原体IgG和IgM型抗体明显增加，提示异种抗原刺激所引发的免疫反应在疾病产生中可能具有一定作用。SpA由于缺少B淋巴细胞的激活和自身抗体产生的证据而被广泛认为属于本身炎症性疾病的范畴，但自身免疫在疾病的产生发展中的重要作用也应得到重视。

SpA的份子和细胞水平的研究对病发机制的探讨和发现新的干预靶点都具有重要意义。研究SpA骨赘构成机制依然是目前的热门，Wnt通路的抑制剂硬骨素和Dkk-1水平下降和SEMA-3A升高对新骨构成具有预测价值。胎球蛋白（fetuin-A）、TGFβ1、骨钙素和血VEGF水平也具有提示AS疾病活动和预测新骨构成的作用。血YKL-40水平和AS病人功能伤害和脊柱关节伤害、疾病进展密切相干。英夫利西单抗医治14周后外周血循环成骨细胞和P1NP明显减少，TNFi和炎症、脂肪化生和成骨细胞活性密切相干，德国的一项研究发现脂肪细胞转分化和脂肪回填在AS患者的骨软骨腐蚀部位明显增加，并发现纤维组织中成骨细胞的增加。神经鞘氨醇具有调理细胞增生、凋亡和炎症的作用，可表达于AS腱鞘和骨周围富含骨母细胞的结缔组织中并参与敏感部位的新骨构成。精氨酸酶可水解精氨酸为鸟氨酸和尿素，影响细胞增殖和胶原合成，并可引发局部炎症反应，和软骨过度合成密切相干，抑制精氨酸的表达可以抑制炎症刺激后的骨构成。AS患者内皮细胞异常和炎症及疾病进展密切相干，中性粒细胞和经典单核细胞是骨构成的关键，而淋巴细胞和非经典单核细胞可能和炎症关系密切，氧化应激和线粒体功能异常在炎症发展和新骨构成中也具有重要地位。意大利的一项视察发现肠道菌群失调引发单核细胞无能和CD14表达下调和AS的炎症密切相干，AS患者外周血还发现自噬的异常，非折叠蛋白反应（UPR）和自噬的增强及其相互作用是AS病发的重要机制之一。IL-17A阻断可以抑制脊柱炎和关节炎，同时抑制新骨构成，而TNFi医治后IL-17、TGF-β和骨保护素明显减少，破骨细胞骨吸收活性增加。上述分子生物学指标的异常一方面具有预后判断的作用，另一方面对寻觅新的干预靶点也具有重要意义。

临床指标对预后判断和医治的指导意义被广泛接受，也是此次年会的热门。加拿大的一项视察认为年龄、吸烟、基础ASDAS和CRP水平对临床预后判断具有重要意义，但对影象学变化无预测价值。而较好的初期医治反应（3个月）是保持延续减缓的最重要的因素。法国的一项研究认为只有男性axSpA患者的MRI-SI炎症和临床活动指标ASDAS、血沉、CRP等有关，而女性则相关性不明显。基础CRP水平比年龄、性别、ASDAS-CRP和HLA-B27能更好地预测接受依那西普医治的疗效，但和NSAIDs和柳氮磺吡啶的医治反应无关。TNFi医治后ANA阳性可能影响临床疗效进而影响预后，英夫利西单抗和阿达木单抗血药浓度和的医治反应强相干，说明药物代谢和免疫反应的差异一样可以影响药物的疗效。2周时的医治反应是预测24周反应的较好指标。医治之初脊柱活动受限的程度越明显，对TNFi的反应越差。抑郁和焦虑能明显影响TNFi的疗效，初始医治失败和中断医治的患者均增多。RAPID-axSpA（NCT，有5个国家参与）的研究结果显示，年龄、得病时间、男性和高BMI和疾病的结构伤害密切相干。来自挪威和爱尔兰的两项研究证实太重和肥胖的SpA患者具有较重的症状和功能伤害，并且具有较高的心血管疾病风险。

SpA的影象学改变是医治的焦点，韩国的一项例AS患者视察中发现有60例（12.3%）具有髋关节伤害，其中7例（11.7%）有放射学进展而5例（8.3%）进行髋关节置换，另外一项研究认为78%的髋关节伤害产生在得病的前3年。axSpA新发炎症更容易出现在既往曾有炎症的部位，但是有研究认为存在或不存在放射学（X线）骶髂关节炎不是TNFi疗效的预测因素，而SpARCC初期炎症减缓是TNFi延续减缓的重要影响因素。在AbbVie支持的一项多中心研究中发现，临床活动而磁共振无脊柱和骶髂关节炎症的患者运用阿达木单抗可预防新核磁活动病变产生。脊柱和骶髂关节脂肪沉积独立于萘普生和英夫利西单抗的医治和炎症的减缓。而来自荷兰的报告认为任何时间椎体角核磁所见炎症和脂肪沉积的存在均是韧带骨赘构成的预测因素，DWI核磁成像技术可能是判断疾病活动和医治效果的较好方法，而超声和PET(-CT/MRI)成像和MRI一样不但可用于诊断并具有预后判断作用。

NSAIDs和TNFi依然是目前最好的医治，虽然不是所有的研究都提示NSAIDs可以抑制结构破坏，不同NSAIDs作用是不是不同尚不清楚。视察充足双氯芬酸和吲哚美辛医治SpA的疗效，医治前具有骶髂关节炎和CRP升高的患者症状改良更明显，一项运用NSAIDs医治6周的视察研究发现骶髂关节炎症减轻（SpARCC减少超过8%，P=0.)，而52周萘普生医治未能防治新发炎症。俄国的一项研究证实每天90mg的依托考昔能减轻SIJ骨水肿，而每周3次以下的用法则无明显作用，但双氯芬酸延续和按需给药未显示影象学进展的差异。在TNFi的基础上加用NSAIDs明显改良疼痛、晨僵、BASDAI和ASDASESR，而炎症指标无差异。意大利的一项队列研究发现运用生物制剂以后只有1/3患者疾病活动得到控制（ASDAS-CRP），并且和是不是适用NSAIDs密切相干。一项为期10年的TNFi医治AS的研究显示虽然放射学指标延续进展，但是功能指标BASFI并没有恶化，BASFI和疾病活动指标BASDAI密切相干而和影象学指标mSASSS无关，说明良好的炎症控制可抵消影象学进展的不利影响。另外一项视察发现TNFi医治保持减缓和低疾病活动度1年以上的患者可有半数成功停止药物医治。除NSAIDs和TNFi外，其它潜伏的医治药物特别是IL-17或IL-23的靶向医治和磷酸二酯酶4抑制剂(PDE-4)显示出了很好的运用前景。

EULAR年会有关SpA的报导描绘出疾病研究的概貌，其中从基因背景、分子生物学特点和临床和影象学等几个方面讨论相干因素和SpA产生发展的关系和在预后判断中的意义，为精准医学的理念在临床实践中的运用提供新的素材，虽然主流的医治依然没有超出NSAIDs和TNFi两大类药物，但新的医治理念和医治方法正在酝酿，如初期长疗程延续的炎症抑制策略和新的医治药物和干预靶点等。但是中国人原研的文献依然较少，希望中国的风湿病同道在未来SpA精细化和精准化的研究和医治中占有更高的地位。

（高冠民报导，来源：医学参考报风湿免疫频道）