亚洲人群的甲状腺眼病状况及其诊治进展

一、前言

甲状腺眼病(TED)，也被称为格雷夫斯眼病、格雷夫斯眼眶病和甲状腺相关眼病，是由自身免疫导致的可威胁视力的眼部疾病。TED与自身免疫性甲状腺疾病密切相关，多数患者在TED病程中同时存在甲状腺功能亢进。TED通常在诊断Graves病(GD)后的18个月左右发生，但也有二者同时发生、在GD诊断前发生或在GD诊断后很久才发生的情况。TED的临床表现包括眼球突出、限制性斜视、眶周水肿、眼睑退缩、暴露性角膜炎和结膜充血等。视力丧失可见于重度TED，通常继发于压迫性视神经病变或者角膜失代偿。临床上TED的诊断一般基于眼睑退缩、眼球突出或眼眶病变，往往还需同时具有GD的实验室证据或其他临床表现。如果患者无眼睑退缩，则需具备GD的实验室证据和以下临床表现之一：眼球突出、视神经功能障碍、眼外肌受累。TED的发病机制为透明质酸沉积和脂肪的从头合成，造成眶组织扩张、肌肉肥大和多种免疫细胞浸润所致的眼眶炎症。眼眶成纤维细胞被认为是TED发病的主要效应细胞。TED的已知危险因素包括年龄、性别(女性)、遗传因素、甲状腺功能异常、吸烟和妊娠。TED的管理策略取决于病情的严重程度和病程时机，一般包括药物治疗和手术治疗。遗憾的是，TED尚无法治愈。现有的治疗方式，包括高剂量糖皮质激素冲击和眼眶放疗，都仅能减轻疾病活动期的炎症反应，不能纠正疾病的远期后遗症。康复手术包括眶减压术和眼睑整形术，是治疗炎症消退后软组织纤维化所致容貌损害的有效手段。但是，随着对参与TED发生发展的分子通路的认识不断加深，替妥木单抗可望成为治疗TED的新方法。这种新型靶向药物是胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)的抑制剂，能够有效改善活动期、中重度TED患者的突眼和眼眶炎症情况，很有希望在未来替代手术治疗。

由于解剖结构特点、遗传易感性和生活方式不同，亚洲人与其他种族人群的疾病模式不尽相同。就TED而言，尽管亚洲人TED的发病率较高，但多数患者疾病程度较轻。吸烟是TED发病和进展的高危因素，而亚洲男性的吸烟率较高，因此，该因素可能会影响亚洲人群的TED模式。亚洲的TED研究多在某些国家/地区(包括中国、韩国、日本、印度、马来西亚和新加坡)开展，覆盖多个种群亚群。本文旨在以亚洲人群为重点，简要概述TED相关研究进展，并介绍TED的最新管理策略。

二、TED的流行病学

目前尚无普通人群中TED的确切发病率和患病率数据。在不同种族人群中，TED的流行病学特征不同。美国白人中，TED患病率为0.25%，发病率为18.9·人－1·年－1(女性16，男性2.9)。在甲状腺功能异常者中，20%～50%有不同程度的TED，患病率明显高于普通人群。值得注意的是，亚临床TED，如影像学上表现为眼外肌受累，可见于67%～90%的GD患者。尽管TED多与GD有关(90%)，但也可见于甲状腺功能正常(6%)、桥本甲状腺炎(3%)和原发性甲状腺功能减退(1%)者。性别方面，北美和欧洲地区女性患者显著多于男性(患者比例女性∶男性＝5∶1)。TED可发生于任何年龄，但年龄分布成双峰曲线，40～50岁和60～70岁的患者比例最高。

亚洲人群中TED患病率的流行病学数据更加有限，相关研究多开展于已经确诊为GD的患者，而非普通人群。Weetman曾认为高加索人和亚洲人GD的患病率相近。然而，已有研究显示亚洲GD患者中的TED患病率与高加索人不同。Tellez等报道亚洲人TED的患病率远远低于高加索人(7.7%对42%)。该研究是基于小样本印度人与来自英国的高加索人的对比；研究中，对高加索人和亚洲人均使用Werner标准(突眼度≥20mm)作为突眼的诊断标准，但由于2个种族在面部解剖上存在差异，并且亚洲人平均突眼度较低、突眼容易被忽视，因此，该研究中得到的亚洲人TED患病率可能低于真实情况。其他一些研究报道亚洲人TED的患病率为17.3%～74.2%，与高加索人相似(表1)。需要指出：不同研究中采用的TED诊断标准、研究方法学和样本量并不一致，这些因素可能会影响其TED患病率结果。较早的研究一般采用Werner诊断标准，而后期的研究则更多采用改良标准或新标准来诊断TED。此外，一些研究表明吸烟率不同也能造成不同种族的TED患病率差异。

表1TED在亚洲不同人种中的患病率和患者性别比例

作者

国家/地区

种族

发表时间

研究设计

样本量

TED患病率

TED性别比(女性∶男性)

Torizuka等

日本

日本人

横断面

(GD)

30.1%(突眼)

未提供

Tellez等

英国

印度移民

横断面

39(GD)

7.7%

未提供

Tsai等

中国台湾

中国人

横断面

(GD)

48.5%(突眼≥18.6mm)

1.67

Lim等

马来西亚

中国人(58.6%)，马来人(34.5%)，印度人(6.9%)

横断面

(GD)

34.7%(若包括下眼睑退缩为46.7%)

1.50

Kozaki等

日本

日本人

观察性

(GD)

74.2%(突眼≥15mm)

未提供

Reddy等

印度

北印度人

前瞻性

(GD)

28%

2.10

Woo等

韩国

韩国人

横断面

2(GD，甲减)

17.3%

3.90

注：TED：甲状腺眼病；GD：Graves病

亚洲人群中，TED也是多见于女性，但女性和男性的比例低于高加索人(表1)。

三、TED的病理生理机制

和自然史

根据经典的Rundle曲线，TED常以波动的炎性症状为首发临床表现，起病后6个月到2年间症状达到高峰，即活动期。活动期的特点是炎症和眼眶组织被1型辅助性T细胞(Th1)、B淋巴细胞、肥大细胞和巨噬细胞浸润。眶成纤维细胞(OFs)在与以上细胞相互作用后被激活，导致间质性水肿和细胞因子及趋化因子的大量产生，维持炎症级联反应。这些激活的OFs亚群可以进一步分化为肌成纤维细胞和脂肪细胞，分别导致了纤维化和眶脂肪组织增生。眼外肌透明质酸(一种亲水性氨基多糖)的合成和沉积增加，以及眼眶脂肪增加，都促进了眼眶组织扩张。在1～2年后，随着炎症消退，进入疾病的非活动期或稳定期，以组织纤维化为主。当前的药物干预只能针对疾病活动期进行，因此一般用于TED发病后的1～2年间。

TED的病理生理机制尚不明确。有假说提出，该病与机体丧失对促甲状腺激素受体(TSH-R)的免疫耐受，从而将这些受体错误识别为异体有关。TSH-R抗体，或称甲状腺刺激性免疫球蛋白(TSIs)的产生激活了TSH-R相关的炎症级联反应。TSI水平通常与TED的活动性和严重程度有关，但并非所有患者均能检测到该抗体的存在。因此，对于可疑病例，TSI阳性有助于确诊TED，但阴性不能完全排除TED。

基于眶组织和甲状腺共有某些"甲状腺特异性"蛋白，作为自身抗原引起免疫交叉反应这一假说，一些研究致力于探讨TED的其他发病机制。GD患者中可检出抗IGF-1R的免疫球蛋白，该免疫球蛋白可抑制TSH-R和IGF-1R信号通路。IGF-1R是一种跨膜酪氨酸激酶受体，在发育、代谢和免疫中起至关重要的作用。有研究表明TED患者的OFs和T细胞表面过表达TSH-R和IGF-1R。此外，在TED患者的眶成纤维细胞中，TSH-R和IGF-1R可形成一种结构和功能上的信号复合体，可能在TED发病中起关键作用。最近的研究支持针对TSH-R和IGF-1R的免疫识别均会刺激眶成纤维细胞，促进促炎细胞因子和透明质酸的合成，而后者亦是TED的重要标志(图1)。

注：TSH-R抗体(Ab)激活TSH-R，从而引起相关炎症级联反应。自身反应性T细胞向眼眶组织迁移，与眶成纤维细胞(OFs)相互作用，使以上2种细胞均被激活。活化的OFs继而分泌各种炎性细胞因子，维持了炎症的恶性循环。高表达于这些细胞表面的TSH-R，可与TSH-R抗体相互作用并激活细胞。IGF-1R可与OFs表面的TSH-R协同作用，形成一种能与TSH-R抗体相互作用的结构和功能复合体。被激活的OFs可以分化为脂肪细胞或肌成纤维细胞，促进透明质酸的合成。总而言之，炎症级联反应和OFs的分化导致了TED中的眼眶软组织扩张和充血

▲图1甲状腺眼病的发病机制

四、TED的临床特点和分类

TED的炎症级联反应导致眼眶脂肪和肌肉的扩张，因受限于眶部骨性结构，故可进一步引起眼眶充血和眶内压增高。眶部脂肪扩张导致突眼、眼睑挛缩和角膜暴露等临床表现。眼肌肥大导致限制性斜视、复视、可能还有视神经周围物理性拥挤，进而出现视敏度下降、色觉异常、视野缺损以及相对性瞳孔传入障碍。这也被称作甲状腺疾病相关的视神经病变(DON)，见于3%～7%的TED患者。临床实践中，一般通过病史和临床表现来诊断TED。必要时需结合甲状腺功能异常的实验室证据(血清TSH、TSI或TSH-R抗体水平)。放射影像学可提供眼外肌肥大的证据并排除突眼的其他病因(如眼眶肿物等)，故也有助于疑难病例的确诊。

亚洲人和高加索人的眼眶解剖结构特点不同，因此在TED的临床表现上也有差别。研究表明亚洲人的平均突眼度低于高加索人。研究测得的亚洲人突眼度正常上限范围在14～19mm，而高加索人突眼度正常上限为20～21mm。因此，亚洲人TED的临床诊断标准应不同于高加索人，但目前尚无一致认可的诊断阈值，这可能是由于亚洲不同种族亚群的诊断标准也存在差异。此外，与高加索人相比，亚洲人的眼窝较浅、眶尖较窄，因此更容易出现眶尖结构受压和视神经病变。在亚洲TED患者中，最常见的软组织受累表现为眼球突出和眼睑退缩(图2)，眶周水肿和突眼的程度往往低于高加索人，更常出现下眼睑退缩(发生率约20%，有建议将此表现作为亚洲人TED的诊断标准之一)。约3.4%～8.5%的亚洲TED患者有获得性眼睑赘皮。这是由于亚洲人眶隔较紧，下眼睑皱襞多，联同TED造成的突眼和板层后部回缩，最终导致板层前部覆盖眼睑边缘、睫毛与角膜接触。高加索人TED最常累及的眼外肌依次为下直肌、内直肌、上直肌和外直肌，而亚洲人更常见单组肌肉受累和垂直肌群受累(上直肌和下直肌)。TED对眼表的影响包括因突眼和眼睑退缩所致的角膜病变和眼表炎。干眼症是引起TED眼部不适的最常见原因，其在无TED亚洲人中的患病率高于无TED的高加索人，因此，很可能TED相关的眼表疾病在亚洲人中的患病率也高于高加索人。

注：常见临床表现包括突眼和眼睑退缩

▲图2亚洲人甲状腺眼病临床表现的高度异质性

对于甲状腺眼病的严重程度和活动性，目前已有一些分类标准。最常用的疾病严重程度分类标准为欧洲Graves眼眶病专家组[EuropeanGrouponGraves′Orbitopathy(EUGOGO)]分类标准，即根据主观症状和客观表现将疾病分为轻度GO(60%)、中重度GO(30%)和威胁视力的GO(4%～8.6%)(图3)。该标准的优势是可根据其分类结果指导治疗方案。但是，EUGOGO分类也存在一些不足。一方面，多种临床表现混杂于同一类别中，如突眼、眼球运动异常和软组织受累。另一方面，对于严重程度的定义没有考虑疾病给患者带来的感受。因此，TED患者的生活质量问卷调查结果与其EUGOGO严重程度分级的符合度不高，表明客观的临床评估结果与患者自身角度感受到的疾病影响之间存在差异。

▲图3欧洲Graves眼病专家组(EUGOGO)对甲状腺眼病的分级

从疾病的活动度出发，TED可分为活动期和非活动期(或稳定期)。常用的疾病活动度评估方法为临床活动度评分(CAS)(表2)。CAS重点