病例分享6岁半男童反复发热6年1例

作者：李秀珍等

广州市妇女儿童医疗中心内分泌遗传代谢科

摘自《中国实用儿科杂志》年第1期

患儿男，6岁6个月，因“间断发热6年，加重6个月”于年7月入广州市妇女儿童医疗中心。

患儿于生后6个月起间断发热，每月2～3次，每次持续5～7d，发热期间体温波动于37.5～39.5℃之间，无寒战、抽搐，偶伴咳嗽，医院给予退热药及抗生素等治疗体温可降至正常，热退后精神好，活动如常，医院就诊，考虑感染性疾病行脑脊液、血培养等检查，未见异常。

近半年来每月发热3～4次，表现同前，体查发现肝脾大，遂来我院。病程中无腹痛、腹泻，无头痛、呕吐，无抽搐、昏迷，无皮疹、关节痛，无消瘦。

5岁前精神运动发育与同龄儿相仿，近1年来反应较同龄儿迟钝，未会算数（自诉因反复发热未去上学所致），喜坐，运动少。

患儿为第一胎第一产，足月顺产，出生体重3.1kg，曾患新生儿肛瘘。父母亲均体健，身材高大，父母非近亲结婚，母孕期无异常，家族中无类似病史。

腋温37℃，体重20kg，身高cm，无特殊面容，营养中等，对答切题，无皮疹，颈部、腹股沟多个黄豆大小淋巴结，质软，可移动，口腔黏膜光滑，双扁桃体Ⅱ度肿大，充血，心肺体查正常，腹软，肝右肋下2cm，脾左肋下4.5cm，质韧。右侧腹股沟斜疝。神经系统检查无阳性体征。

常规检查：大小便常规正常；血常规：白细胞（WBC）13.6×/L［中性粒细胞（G）0.78，淋巴细胞（L）0.20］，血红蛋白（Hb）g/L，血小板（PLT）×/L。血气分析及电解质正常，空腹血糖正常，血氨正常。血生化：肝功能、心肌酶、肾功能均正常，球蛋白（33.2g/L）升高，总胆固醇（3.04mmol/L）降低（参考值：3.4～5.2mmol/L），甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇正常。

感染相关病原体检测：外周血外斐氏试验、结核杆菌抗体、肥达试验、嗜异性抗体、支原体抗体、衣原体抗体、腺病毒及EB病毒抗体均为阴性；结核菌素试验阴性；血培养阴性。

免疫系统：超敏C-反应蛋白（14.41mg/L）明显升高；血沉（53mm/h）升高；血清蛋白电泳未见异常；风湿八项、自身抗体4项正常；抗中性粒细胞胞浆抗体阴性；体液免疫IgG、IgM正常，IgA（4.34g/L）升高（参考值：0.45～2.3g/L）；补体C3、C4正常；流式T-细胞功能检测未见异常。

腰穿脑脊液检查：均未见异常。骨髓检查：骨髓明显增生，粒红系均增生，红系可见病态造血现象（图1）。颈部及腹部B超：双侧耳垂下多个大小约2.3cm×1.3cm淋巴结回声，内回声不均匀，双侧腮腺无明显肿大，回声均匀，肝大、脾大。X线胸片：右侧局限膈膨升，余未见异常。心电图正常。头颅MRI未见异常。

入院后完善相关检查排除感染性疾病、血液病及风湿、类风湿性等免疫性疾病所致的反复发热后，结合患儿不明原因肝脾大，近1年出现反应迟钝，考虑需排除先天性遗传代谢病的可能，即留取空腹晨尿应用气相色谱质谱联用技术（GC/MS）进行有机酸及氨基酸分析，结果提示尿中甲羟戊酸排泄明显增高（mmol/摩尔肌酐，参考值0.5mmol/摩尔肌酐），诊断为甲羟戊酸尿症（MVA）（图2）。

给予辅酶Q10，维生素C、维生素E等治疗，发热等炎性症状明显时短期给予皮质激素（泼尼松）治疗可缓解症状，随访4年8个月，仍间歇发热，但发作频率及持续时间稍有减少，每月1～2次。2年半前反复出现双下肢散在米粒大紫癜样皮疹，关节痛、皮下水肿，尤以发热时明显。2年前于我院外科行右侧腹股沟疝手术，过程顺利。患儿随访至11岁2月，身材矮小（身高cm，体重26kg），轻度贫血（Hbg/L），淋巴结、肝脾大无进行性加重，韦氏智力测定IQ62（轻度低下），头颅MRI未见异常，眼睛检查未见异常，多次尿GC/MS检测提示甲羟戊酸明显升高（～mmol/摩尔肌酐）。

近年分子生物学研究明确了MVA是由于编码甲羟戊酸激酶（mevalonatekinase，MVK）基因发生突变致MVK活性降低，进而造成一系列的生化代谢紊乱。正常情况下，在胆固醇生物合成途径第二步，MVK催化甲羟戊酸的5-羟基基团与ATP磷酸化形成5-磷酸甲羟戊酸，进而合成胆固醇，MVK活性降低时，甲羟戊酸就会在体内堆积进而造成一系列的生化代谢异常及脏器功能障碍，同时终产物胆固醇和类异戊二烯生物合成减少，详见图3，但患者血清胆固醇水平一般为正常或稍低。因本病代谢异常的最初底物3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A为亮氨酸分解代谢途径的中间产物，故仍归为支链有机酸尿症。

MVK基因位于染色体12q24，编码一个个氨基酸分子的蛋白，其纯合子突变者，MVK残余活性常为零，多出生后即发病，临床表现重。复合杂合子突变者常为错义突变，其中VI是常见的突变，MVK残余活性为正常的5%～15%，此类患者以反复发热为临床特征，发作时常伴有血免疫球蛋白D（IgD）升高，是一种自身炎症反应，并被证实是既往报道的高IgD综合征的主要病因。目前对MVK的缺乏怎样导致了发热和炎症反应尚不十分清楚。本病患者发热时血中白细胞升高，血沉增快，超敏C反应蛋白升高，但没有引起炎症的感染灶存在，因此被认为是一种自身炎症反应。最近研究显示，类异戊二烯化合物，特别是牻牛儿基牻牛儿焦磷酸（geranylgeranylpyrophosphate，GGPP）的合成减少，与本病自身炎症反应的发生有关。

MVA临床表现为非特异性，严重者出生时就有先天畸形，如小头、三角脸、低耳位，早期症状包括精神运动发育迟缓，生长缓慢，肌张力减低，以发热、呕吐、腹泻为特征的危象反复发作，部分患儿有血液系统受累，表现为贫血、白细胞增多、血小板减少等，常被误诊为先天性感染或骨髓增生异常综合征。学龄期患儿可有共济失调等小脑受损表现，部分患儿有眼睛受累，如虹膜炎、白内障、视网膜退化等。最近日本报道2例本病患儿，分别以结合性胆红素增高及婴儿肝炎综合征为主要表现。值得注意的是，本病不同于其他的有机酸尿症，通常没有低血糖、代谢性酸中毒、酮症及高氨血症等代谢紊乱的发作。

另有部分患儿没有畸形及神经系统异常，表现为高IgD综合征，Vander等总结了来自18个国家的例表现为高IgD综合征的本病患儿的临床特点：平均发病年龄为6个月，以反复发作的热危象为特征，可由于预防接种、小创伤、手术或应激等诱发，但往往找不到明确感染灶，发热持续4～6d，每月发作1～2次，可伴有腹痛、呕吐、腹泻，其他常见症状是淋巴结肿大、肝脾大、关节痛、皮疹、口腔溃疡等，少数患者（2.9%）会出现肾脏淀粉样变性。实验室检查常有急性期反应物升高（如血沉、C-反应蛋白、白细胞等），免疫球蛋白增高，主要是IgD、IgA、IgE升高。

本病的诊断需做血液或尿液有机酸分析，如血或尿中甲羟戊酸排泄量增高即可诊断，进一步确诊需做MVK基因突变分析或MVK活性测定。目前本病尚无确切的治疗方法。短期应用糖皮质激素如强的松［2mg/（kg?d）］治疗，可以缓解急性发作期的临床症状。进一步长期服用泛醌-50、维生素C、维生素E治疗可以稳定临床过程并改善生长发育及精神运动发育。近年研究显示，降胆固醇药物斯伐他丁可以减低患者尿中甲羟戊酸排泄量，并减少发热等自身炎症反应的发作。最近Nevyjel等的研究显示，白介素-1拮抗剂（anakinra）可有效地缓解本病患儿的肾脏损害，有待进一步研究。本病新生儿期起病者预后差，往往在婴幼儿期夭折；中等程度受累患儿发热的严重程度及频率随着年龄增长渐减少。通常本病的自身炎症是一个相对良性过程，然而，在某些患者，由于严重感染或肾脏淀粉样变恶化，预期寿命会缩短。

本文患儿以“发热查因”收住院，完善相关检查排除常见感染性疾病、血液病、风湿及类风湿性疾病、先天性免疫缺陷病等所致的反复发热后，结合患儿不明原因肝脾大，近1年出现反应迟钝，考虑需排除先天性遗传代谢病的可能，即留取空腹晨尿应用GC/MS技术行有机酸及氨基酸分析，结果提示尿中甲羟戊酸排泄明显增高，符合MVA诊断。本病导致的发热是一种自身炎症性反应，本例患儿发作时血中白细胞升高，血沉增快，C-反应蛋白升高，免疫球蛋白IgA升高，短期皮质激素治疗可缓解症状。因此临床对不明原因反复发热患者，尤其是合并有淋巴结、肝脾大或神经系统症状时需要警惕MVA可能，进一步做尿GC/MS分析等早期诊断，以避免误诊误治，滥用抗生素等可能。反复发热患儿临床鉴别诊断往往较为复杂，需做一系列相关检查鉴别感染及非感染性疾病，而在非感染性发热疾病中与遗传相关的一些发热综合征，如MVA、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征等的临床鉴别就更为困难，常常需要做相关基因检测来鉴别。在临床中，如何从表现多样化且非特异性的反复发热患儿中识别出MVA，而避免过多的检查呢？最近Steichen等的研究显示，起病年龄小于5岁和（或）发作时关节症状持续时间小于2周，对本病有较好的提示作用，可进一步行尿GC/MS有机酸检测等诊断。

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