炎症性肠病呼吸道受累与疾病本身还是治疗药

作者简介

时永全教授

医院消化内科副主任

主任医师、博士生导师

国家万人计划领军人才

中华医学会消化病学分会委员兼消化肿瘤协作组组长

中华医学会内科学分会委员兼秘书长

陕西省医学会消化内科分会常务委员兼IBD学组组长

承担国家自然基金面上项目5项，国家杰青项目、国自然国际合作重大项目、重点项目各1项。以通讯作者在Gut,Hepatology,NatureCommunications,JournalofHepatology,JournalofAutoimmunity等肝病和免疫学杂志发表SCI论文60余篇。

主要致力于胃肠疾病综合防治研究。先后获得国家和省部级一等奖6项，以及第九届中国医师奖、第二届国之名医、国家中青年科技创新领军人才等。

炎症性肠炎（IBD）

IBD（包括UC和CD）是一种以消化道炎症和黏膜破坏为特征的慢性疾病，其临床表现多种多样，除可累及全消化道外，亦可出现肠外表现，几乎涉及所有器官和系统。

IBD的肠外表现

IBD的肠外表现发生率为21％～41％［1］，约25.8％的患者在IBD诊断前即有肠外表现，74.2％的患者在IBD诊断后出现肠外表现，50％的患者在IBD诊断30年后至少有1种肠外表现［2］。IBD患者的肠外表现可累及多个系统，其中眼部病变（虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎等）发生率为2％～5％，皮肤黏膜病变（口腔溃疡、结节性红斑、坏疽性脓皮病等）发生率约为15％，骨关节系统病变（包括外周关节炎、脊柱关节炎、轴关节病变等）发生率可达40％，肝胆系统相关疾病（脂肪肝、原发性硬化性胆管炎、胆石症等）发生率高达50％，其他少见的肠外表现可累及呼吸系统、心脏、胰腺等。原发性硬化性胆管炎是IBD患者最常见的胆道系统病变，尤其是在UC患者中更为常见，发生率为2.4％～7.5％［3］。

IBD累及呼吸道的临床表现

IBD累及呼吸道较为少见，尚无确切的流行病学证据，约10％的呼吸道症状发生于IBD诊断前。IBD时呼吸道受累首次报道于年，共6例IBD患者发生无法解释的支气管肺部疾病，后有报道发现IBD累及呼吸道的发生率升高［4］。

IBD患者的呼吸系统可出现多个部位受累，包括气道、肺实质、肺血管，以及少见的浆膜腔受累，引发支气管扩张、慢性支气管炎、间质性肺病、机化性肺炎、慢性化脓性支气管炎、声门下狭窄、嗜酸细胞性肺炎、肺泡纤维化、胸膜炎、会厌炎等多种疾病［4］。

通常情况下，IBD肺部受累的患者并无明显临床表现，但可出现肺功能异常或胸部影像学异常。研究显示，高达90％的活动期IBD患者可出现肺功能异常［5］，最常见的肺功能异常为肺弥散功能下降和第1秒用力呼气容积下降。肺部影像学异常表现多种多样，包括气道疾病（支气管炎、支气管扩张等）、肺实质疾病（肺泡炎、肺纤维化等）。虽然有37％～53％的IBD患者肺部影像学异常，但这些患者出现呼吸系统症状的比例很低。一项大型回顾性研究结果显示，仅约10％的IBD患者出现呼吸系统症状［6］。大气道是IBD最常见的呼吸道受累部位，UC患者大气道受累较CD患者更常见。支气管扩张在大气道受累中最为常见，约66％的大气道受累患者出现支气管扩张，之后发展为慢性支气管炎。上呼吸道和小气道受累较少见［7,8］。肺实质受累多由感染诱发（社区获得性肺炎或免疫抑制治疗后）。IBD患者发生肺炎的风险增加82％，其中糖皮质激素使用为独立危险因素。机化性肺炎为最常见的非感染性肺实质受累表现［7,8］。其他受累情况还包括浆膜腔受累（胸膜和心包膜受累），若患者存在胸腔积液，则多为单侧、渗出性。静脉血栓形成为最常见的IBD患者肺部血管表现，静脉血栓形成相对危险度在IBD患者中增加2.2倍［9］。

IBD患者呼吸道受累原因

目前，IBD患者呼吸道受累的发病原因尚未完全明确，可能与IBD疾病自身有关，也可能与IBD治疗药物使用有关。

1.IBD自身因素：

关于IBD自身因素导致呼吸道受累的发病机制，主流学说认为存在“肺-肠轴”，主要原因如下：

①肺与胃肠道的胚胎起源相似，均起源于前肠，其上皮均为柱状上皮细胞，并含有杯状细胞和黏膜下腺体；

②肺和胃肠道均含有黏膜下淋巴组织，在宿主黏膜防御中起重要作用；

③肺与胃肠道均暴露于相似的抗原应答环境中。肠组织中被激活的炎症细胞能够产生多种循环细胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6和TNF-α，这些介质可调节内皮细胞黏附分子，改变白细胞迁移，增加活性氧代谢物的产生，诱导肺实质的损伤［7］。还有学说则聚焦于IBD的炎症反应如何系统性影响肺部，其认为细胞免疫系统激活后，淋巴细胞在以趋化因子和趋化因子受体为基础的归巢系统的作用下，迁移至最适宜的组织器官。在IBD患者中，这类归巢系统特异度降低，淋巴细胞可侵袭肠道和其他器官，如肺部。炎症细胞异常迁移至其他器官，可能是肠外表现发生的根本原因［1］。

2.IBD药物相关原因：

除IBD自身因素外，由IBD药物所致的呼吸道损伤不容忽视，其临床表现多种多样，常见症状包括呼吸困难、发热、胸痛、咳嗽、外周血嗜酸性粒细胞增多、支气管镜检查嗜酸性粒细胞增多和肺纤维化，发生率分别为76％、68％、65％、22％、39％、20％和27％［4］。虽然难以区分是IBD自身因素还是IBD药物相关原因所致的肺损伤，但前者更有可能影响气道，而后者更有可能影响肺实质，若停药后呼吸系统症状迅速缓解则提示多由药物所致。

3.致呼吸道损伤的药物：

①5-氨基水杨酸制剂：各种5-氨基水杨酸制剂（包括柳氮磺胺吡啶）是IBD患者的常用基础药物，其较少引起肺损伤，最常引发间质性肺炎，亦可引发嗜酸细胞性胸膜炎、嗜酸细胞性肺炎、毛细支气管炎等。大多数IBD患者于用药2～6个月后出现呼吸道症状，且在停药后症状缓解［1,4,7］。

②免疫抑制剂：硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和环孢素为IBD治疗常用的免疫抑制剂，由其所致的肺损伤虽不常见，但可引起直接的、严重的肺损伤，且呈剂量依赖性，用药1个月内还可引发间质性肺炎、慢性肺纤维化、肺水肿等肺部疾病，临床医师需高度警惕［1,4,7］。甲氨蝶呤亦为IBD治疗常用的免疫抑制剂，可引起肺炎，临床表现为发热、外周血嗜酸粒细胞增多症等，亦可引起致死性肺损伤，早期可出现肺异常通气功能障碍。对于这些征象，临床医师需高度重视，进一步检查以明确诊断。此类患者通常对糖皮质激素治疗有应答［1,4,7］。

③生物制剂：由英夫利西单克隆抗体、阿达木单克隆抗体等生物制剂所致肺损伤主要为机会性感染，其发病机制为抑制Ｔ淋巴细胞介导的免疫反应。临床上最常见的机会性感染为肺结核，还可引发肺孢子虫病和其他感染（球孢子菌病、组织胞浆菌病、曲霉菌病、放射菌病、利斯特菌病等）。由生物制剂引起的少见的呼吸道疾病包括急性呼吸窘迫综合征、弥漫性肺泡出血和间质性肺病等［1,4,7］。

总结

IBD患者的肠外表现多种多样，几乎可累及所有器官和系统，虽少见累及呼吸道的情况，但越来越多的病例报道已证实了两者的相关性。IBD呼吸道受累的发病机制仍不明确，可能与IBD自身相关，也可能与IBD的治疗药物相关，若患者停药后呼吸系统症状迅速缓解则提示多由药物诱导所致。因IBD合并呼吸道疾病患者有较高的死亡率，故临床医师需高度重视，在早期即进行识别、诊断，具体诊断流程如下［10］（图1）。

文章来源：时永全,陈敏.炎症性肠病呼吸道受累与疾病本身还是治疗药物相关[J].中华消化杂志,,40(4):-.DOI:10./cma.j.cn-0324-.

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