肿瘤疼痛癌痛治疗用药咨询标准化手册

随着社会老龄化加剧，生态环境被破坏，人们不健康的生活方式以及食品安全问题凸显，我国的肿瘤发病率多年来持续上升。而老龄化，是肿瘤发病率提升的最主要原因之一。

肿瘤并不可怕，肿瘤可防可治。现在已经倾向与认为肿瘤就是一种慢性病的看法，但是如何改善肿瘤引起的伴发症状，提高患者的生活质量，才是我们需要正视和解决的问题。

疼痛，是癌症患者最常见的症状之一，严重影响患者的生活质量。初诊癌症患者的疼痛发生率约为25%，晚期癌症患者的疼痛发生率为60%-80%，其中三分之一的患者为重度疼痛。

癌痛作为癌症患者最常见的症状，如果得不到缓解，患者将感到极度不适，可能会引起或加重患者的焦虑，抑郁，乏力，失眠，食欲减退的症状，极大的影响了患者的活动、与家人和朋友的交往，以及整体生活质量。

规范化药物治疗是疼痛治疗的关键，个体化治疗是疼痛治疗的保障，为了能够更好地提供专业标准的癌痛治疗用药咨询服务，指导，满足患者的实际需求，医院管理局专门编写了癌痛用药咨询标准化手册。本工作室整理并补充了有关内容，供有需要者参考。

咨询一癌痛治疗，医生为何处方氟哌啶醇？

王先生因癌性疼痛就诊，医师开具了硫酸吗啡缓释片和氟哌啶醇片，回家一看，氟哌啶醇说明书上写的适用于精神病。王先生十分气愤，质问医师怎么把自己当精神病了，是不是开错药了？

回答：

氟哌啶醇具有止吐作用，故可用于治疗各类原因引起的恶心和呕吐。恶心、呕吐是阿片类药物较常见的不良反应，氟哌啶醇可用于阿片类药物导致的恶心，呕吐的治疗，常用剂量为0.5~1mg口服，每6-8小时一次。

知识链接：

氟哌啶醇属丁酰苯类抗精神病药，抗精神病作用与其阻断脑内的多巴胺受体，并可促进脑内多巴胺的转化有关，有很好的抗幻觉妄想和抗兴奋躁动作用；阻断锥体外系多巴胺的作用较强，镇吐作用亦较强，但镇静、阻断a肾上腺素受体及胆碱受体作用较弱。

氟哌啶醇片说明书

通用名称：氟哌啶醇片

功能主治：

用于急、慢性各型精神分裂症、躁狂症、抽动秽语综合症。控制兴奋躁动、敌对情绪和攻击行为的效果较好。因本品心血管系不良反应较少，也可用于脑器质性精神障碍和老年性精神障碍。

用法用量：

治疗精神分裂症，口服从小剂量开始，起始剂量一次2至4mg，一日2至3次。逐渐增加至常用量一日10至40mg，维持剂量一日4至20mg。治疗抽动秽语综合症，一次1至2mg，一日2至3次。

剂型：片剂

不良反应：

1、锥体外系反应较重且常见，急性肌张力障碍在儿童和青少年更易发生，出现明显的扭转痉挛，吞咽困难，静坐不能及类帕金森病。

2、长期大量使用可出现迟发性运动障碍。

3、可出现口干、视物模糊、乏力、便秘、出汗等。

4、可引起血浆中泌乳素浓度增加，可能有关的症状为：溢乳、男子女性化乳房、月经失调、闭经。

5、少数病人可能引起抑郁反应。

6、偶见过敏性皮疹、粒细胞减少及恶性综合征。

禁忌：

基底神经节病变、帕金森病、帕金森综合征、严重中枢神经抑制状态者、骨髓抑制、青光眼、重征肌无力及对本品过敏者。

注意事项：

下列情况时慎用：心脏病尤其是心绞痛、药物引起的急性中枢神经抑制、癫痫、肝功能损害、青光眼、甲亢或毒性甲状腺肿、肺功能不全、肾功能不全、尿潴留。应定期检查肝功能与白细胞计数。用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。

成份：

本品主要成分为氟哌啶醇，其化学名称为：1-（4-氟苯基）-4-[4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮。

性状：

本品为糖衣片，除去包衣后显白色。

孕妇及哺乳期妇女用药：

孕妇慎用。哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。

儿童用药：

参考成人剂量，酌情减量。

老年用药：

应小剂量开始，缓慢增加剂量，以避免出现锥体外系反应及迟发性运动障碍。

药物相互作用：

1、本品与乙醇或其他中枢神经抑制药合用，中枢抑制作用增强。2、本品与苯丙胺合用，可降低后者的作用。3、本品与巴比妥或其他抗惊厥药合用时：可改变癫痫的发作形式；不能使抗惊厥药增效。4、本品与抗高血压药物合用时，可产生严重低血压。5、本品与抗胆碱药物合用时，有可能使眼压增高。6、本品与肾上腺素合用，由于阻断了受体，使受体的活动占优势，可导致血压下降。7、本品与锂盐合用时，需注意观察神经毒性与脑损伤。8、本品与甲基多巴合用，可产生意识障碍、思维迟缓、定向障碍。9、本品与卡马西平合用可使本品的血药浓度降低，效应减弱。10、饮茶或咖啡可减低本品的吸收，降低疗效。

贮藏：

遮光，密封保存。

咨询二癌痛骨转移治疗，医生为何处方帕米膦酸二钠？

王女士患肺癌骨转移，自述肋骨痛，医师处方为注射用帕米膦酸二钠。咨询帕米膦酸二钠是镇痛药吗？

回答：

帕米膦酸二钠为辅助镇痛药，用于骨痛的辅助治疗。患者肋骨痛是由于肿瘤细胞骨转移对骨组织破坏所造成的，注射用帕米膦酸二钠对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有镇痛作用，可用于治疗恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛。注意，在双膦酸盐治疗期间应尽可能避免损伤性牙科操作。

知识链接：

1、帕米膦酸二钠为双膦酸盐类药物，是一种强效的破骨细胞性骨吸收抑制剂，体内可与骨矿物质结合，对破骨细胞性骨吸收具有一定的抑制作用，能够抑制破骨细胞前体附着骨并抑制其转化为成熟的、有功能的破骨细胞。对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有镇痛作用，可用于治疗恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛。

2、不伴有肿瘤急症的骨痛给予非甾体抗炎药（NSAIDs）并滴定至有效剂量；局部骨痛考虑局部放疗或神经阻滞（如肋骨痛）；弥散性骨痛考虑试用双膦酸盐、内分泌治疗或化疗、糖皮质激素和（或）全身性给予放射性核素治疗。

注射用帕米膦酸二钠说明书：

通用名称：注射用帕米膦酸二钠

主要成份：本品主要成份:帕米膦酸二钠。辅料为：甘露醇、磷酸。

适应症：本品适用于恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛，癌痛，癌症疼痛。

不良反应：

1.全身症状

(1)非常常见：发热和类流感症状(接近9%)，有时合并全身不适、寒战、疲劳及面部发红。

(2)常见：注射部位的反应：疼痛、红、肿、硬结、静脉炎、血栓性静脉炎。

2.肌肉骨骼系统

(1)常见：暂时性骨痛、关节痛、肌痛、全身痛。

(2)不常见：肌痉挛。

3.胃肠道

(1)常见：恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻、便秘、胃炎。

(2)不常见：消化不良。

4.中枢神经系统

(1)常见：有症状的低钙血症(周围神经感觉异常、抽搐)、头痛、失眠、嗜睡。

(2)不常见：癫痫发作、易激惹、头晕、昏睡。

(3)非常少见：意识障碍、幻觉。

5.血液系统

(1)常见：贫血、血小板减少症、淋巴细胞减少。

(2)非常少见：白细胞减少。

6.免疫系统

(1)不常见：变态反应包括过敏反应，支气管痉挛/呼吸困难，血管神经性水肿

(2)非常少见：过敏性休克

7.心血管系统

(1)常见：高血压。

(2)不常见：低血压。

(3)非常少见：左心室衰竭(呼吸困难、肺水肿)、摄入液量过多所致充血性心力衰竭(水肿)。

8.肾脏系统

(1)不常见：急性肾功能衰竭。

(2)少见：局灶性节段性肾小球硬化症包括塌陷变异、盘式综合征。

(3)非常少见：原有肾脏疾病进一步加重、血尿。

9.皮肤

(1)常见：皮疹。

(2)不常见：瘙痒。

10.传染病和感染

非常少见：单纯疱疹和带状疱疹复发。

11.生化改变

(1)非常常见：低钙血症、低磷血症。

(2)常见：低钾血症、低镁血症、血清肌酐升高。

(3)不常见：肝功能检查异常、血清尿素升高。

(4)非常少见：高钾血症、高钠血症。

12.特殊感觉系统：

(1)常见：结膜炎。

(2)不常见：葡萄膜炎(虹膜炎、虹膜睫状体炎)。

(3)非常少见：巩膜炎、巩膜外层炎、黄视症。

上述一些不良反应可能与原发病有关。

禁忌：

1.已知对本品或其它双膦酸盐或本品任何组分过敏者；

2.孕妇；

3.哺乳期妇女。

不适宜人群：哺乳期妇女慎用。

注意事项：

1.本品需以不含钙的液体稀释后立即静脉缓慢滴注，不可将本品直接静脉滴注。

2.本品不得与其他种类双膦酸类药物合并使用。

3.动物实验中使用本品曾发生肾毒性，肾功能损伤者慎用。

4.用于治疗高钙血症时，应同时注意补充液体，使每日尿量达2L以上。使用本品过程中，应注意监测血清钙、磷等电解质水平。

孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇应权衡利弊用药,药物可进入母乳中,故哺乳期妇女慎用。

儿童用药：一般不用,可能影响骨骼成长。

老人用药尚不明确。

药物相互作用：

1.本品与其它常用抗癌药物(如三苯氧胺、苯丙氨酸氨芥)合用时未发生相互作用。

2.本品与降钙素联合应用治疗严重高钙血症病人时，可产生协同作用，导致血清钙降低更为迅速。其它相互作用尚未研究。

3.本品与其它潜在肾毒性药物合用时应予以注意。当本品与沙利度胺合用治疗多发性骨髓瘤时，发生肾功能恶化风险增加。

4.由于与二价阳离子形成复合物，因此帕米膦酸二钠不应加入含钙静脉注射溶液中。

5.因该药与骨结合，故本品干扰骨同位素扫描图像。

6.其它相互作用尚未研究。

药物过量：过量或速度过快，可能引起低钙血症，出现抽搐、手指麻木症状，可适量补钙。

药物毒理：

1.药理作用:

(1)帕米膦酸二钠，是一种强效的破骨细胞性骨吸收抑制剂。在体外，它与羟磷灰石晶体紧密结合并抑制这些晶体形成和溶解。在体内，它可与骨矿物质结合，对破骨细胞性骨吸收具有一定的抑制作用。帕米膦酸二钠能够抑制破骨细胞前体附着骨并抑制其转化为成熟的、有功能的破骨细胞。无论在体内和体外，与骨结合的双膦酸盐的局部和直接抗骨吸收效应是其主要作用模式。

(2)实验研究表明，在接种或移植肿瘤细胞之前或同时给药，帕米膦酸二钠均可抑制肿瘤引起的骨溶解。

(3)本品抑制肿瘤引起的高钙血症作用表现为如下生物化学改变：血清钙、磷酸盐降低，继发性的减少钙、磷酸盐和羟脯氨酸在尿中排泄。

(4)高钙血症可导致细胞外液容量减少和肾小球滤过率(GFR)降低。本品可通过控制高钙血症，改善大多数病人的肾小球滤过率并降低其升高的血清肌酐水平。

(5)在乳腺癌溶骨性骨转移和多发性骨髓瘤骨质溶解的病人中，通过临床试验观察发现，本品可防止或延缓病人的骨并发症及相关治疗(高钙血症、骨折发生、接受放疗和骨科手术治疗)并减轻骨痛。乳腺癌病人不能明确显示反映骨折发生率和脊髓压迫的相关数据。与标准抗癌治疗方案联合应用时，本品可延缓骨转移的进展。另一方面，已证实对细胞毒和激素治疗无效的溶骨性骨转移可以表现出影像学上的稳定或硬化。

2.毒理作用：临床前安全性数据

(1)本品对大鼠和兔子静脉推注的研究结果表明，给予剂量为0.6-8.3倍的人单次静脉输注的最高推荐剂量的帕米膦酸，可引起母体毒性，并对胚胎/胎儿有影响。由于在大鼠中帕米膦酸可通过胎盘屏障，且大鼠和兔子的试验均表明本品对母体和胚胎/胎儿有非致畸性显著影响，因此，妊娠期妇女不应使用本品。

(2)双膦酸盐是聚集在骨基质上，然后从骨基质上逐渐释放需要几周至几年的时间，因此，双膦酸盐聚集在成人骨骼的程度，及释放到循环系统的量，直接与双膦酸盐使用周期和使用的总量有关。尽管在人体中对胎儿的风险性研究有限，然而在动物的实验结果表明双膦酸盐确实对胚胎有损害，并且动物的研究结果显示，双膦酸盐吸收入胎儿骨骼远大于吸收入母体骨骼，因此，如果妇女使用双膦酸盐治疗一个疗程怀孕，理论上推断对胎儿会有损害(例如，骨骼及其它异常)。其它的影响因素，比如停止服用双膦酸盐治疗到怀孕的时间，特殊的双膦酸盐的使用，以及使用途径(静脉与口服)等的风险性还没有确定。

药代动力学：以下数据主要来自国外文献报道。

帕米膦酸二钠对钙化组织有强大的亲和力。在实验研究设定时间内，未观察到帕米膦酸二钠从体内全部清除。因此，钙化组织被认为是“表面清除”部位。

1.吸收

帕米膦酸二钠通过静脉滴注给药。由此确定，滴注结束时，药物完全吸收。2.分布

(1)帕米膦酸二钠静脉滴注后血浆浓度在滴注开始后迅速升高：在滴注结束时迅速下降。血浆表观半衰期约为0.8小时，滴注约2-3小时后达到表观稳态浓度。静脉滴注60mg帕米膦酸二钠1小时后的血浆峰浓度约为10nmol/ml。

(2)给予每一剂量帕米膦酸二钠后，保留在动物和人体内的剂量百分比相似。因此，帕米膦酸二钠在骨内蓄积是非容量限制的，仅依赖于投药剂量总和。循环中帕米膦酸二钠血浆蛋白结合率相对较低(约54%)。当血钙浓度病理性升高时，帕米膦酸二钠血浆蛋白结合率相应升高。

3.清除

帕米膦酸二钠不经生物转化而被清除。静脉滴注72小时内，约20-55%帕米膦酸二钠以原形从尿中排出。在实验研究设定时间内，其余药物保留在体内。保留在体内的药量百分比与给药剂量(范围15-mg)和滴注速度(范围1.25-60mg/小时)无关。帕米膦酸二钠在尿中以两种方式清除，其表观半衰期分别为1.6和27小时，帕米膦酸二钠肾脏表观清除率约为54ml/分钟。且与肌酐清除率呈明显相关趋势。

4.特殊人群的药代动力学

(1)肝损害

帕米膦酸二钠的肝脏代谢和清除不明显。因此，肝功能损害不影响本品的药代动力学特点。在代谢和蛋白结合水平方面，本品几乎不会表现出潜在药物一药物相互作用(见上)。

在针对肝功能正常(n=6)和轻中度肝功能损害(n=9)的男性癌症骨转移患者进行的药代动力学研究中，每位患者给予单剂该品90mg并滴注4小时以上。肝损害患者的平均AUC(39.7%)和Cmax(28.6%)值显示出较肝功正常患者高，但无论怎样肝损害患者对帕米膦酸的血浆清除迅速，给药12-36小时后血液中活性物质已检测不出。由于本品给药疗程为一个月，不会出现药物蓄积，因此，轻中度肝损害患者无须调整用药剂量。

(2)肾损害肿瘤患者的药代动力学研究表明，正常肾功能的患者和肾功能轻度到中度损害的患者其帕米膦酸在血浆中的药时曲线下面积(AUC)没有差别。严重肾功能损害病人(肌酐清除率＜30ml/分钟)的平均血浆药时曲线下面积(AUC)大约是正常患者(肌酐清除率＞90ml/分钟)的3倍。

贮藏：遮光、密闭，在阴凉(不超过20℃)处保存。

执行标准：注射用帕米膦酸二钠：《中国药典》年版二部;灭菌注射用水：《中国药典》年版二部

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