与遗传代谢性疾病及综合征相关的Coats

本文原载于《中华眼底病杂志》年第1期

Coats病是以视网膜毛细血管扩张及微血管瘤样形成，伴视网膜内及视网膜下渗出为特征的一种特发性疾病[1,2]。虽然目前对Coats病的临床表现及疾病进展等已有广泛认识，但对于Coats病典型的血管异常和大量渗出的发病机制及其遗传因素尚不明确。一般认为Coats病是一种独立的先天性疾病，无家族史也不伴其他器官的血管异常[2,3]。但一项针对例Coats病患者进行的meta分析研究发现，其中例患者伴有视网膜色素变性（RP）和面肩肱型肌营养不良（FSHD）等其他遗传性疾病[4]。亦有诸多报道显示在早产儿视网膜病变、糖尿病视网膜病变等其他眼科疾病以及一些遗传代谢性疾病或综合征中也可观察到毛细血管扩张、大量渗出，甚至渗出性视网膜脱离等Coats样视网膜病变[1,2]。但目前临床对其认识尚不充分，多数仅为病例报道。现就与遗传代谢性疾病及综合征相关的Coats样视网膜病变的研究现状作一简要综述，以期为Coats病病因和遗传因素的探讨提供理论依据。

Coats病典型临床特点为单眼发病，多发生于健康男童，无其他系统性疾病且无明显家族史[5]。其组织病理特征为视网膜内层常可见泡沫或"鬼影细胞"质细胞增生；视网膜下渗出液中的主要细胞为富含脂质或色素的巨噬细胞；视网膜色素上皮（RPE）细胞纤维化，激光光凝后尤为显著[5,6]。电子显微镜下可观察到视网膜毛细血管外膜弥漫性增厚以及周细胞和血管内皮细胞缺失[7]。然而，在睫状体炎、早产儿视网膜病变及糖尿病视网膜病变等其他眼科疾病以及一些遗传代谢性疾病或综合征中也可观察到毛细血管扩张、大量渗出，甚至渗出性视网膜脱离等Coats病样表现[1,2,8]。这类Coats病样表现与典型的Coats病有着很多不同，如没有年龄性别差异、可双眼发病、可进展迅速且部分有明确的遗传相关因素等[2,4]。目前多数学者将这种非典型Coats病称为Coats样视网膜病变[2,9,10]。

2.1　RP

RP合并Coats样视网膜病变一般公认为"Coats型RP"，与典型的Coats病有本质区别。Coats型RP多见于年长人群，双眼发病，无性别倾向[11]。视盘可正常或呈蜡黄样改变，黄斑中心凹反光消失，周边视网膜呈萎缩状，可见大量骨细胞样视网膜色素沉着等。Coats样脂质渗出常位于赤道部以前至锯齿缘，多见于双眼视网膜下方和（或）颞侧象限，偶可累及后极部黄斑与视盘，且常为多灶性，渗出病变此消彼长。脂质沉积位于视网膜下，渗出大量且进展迅速可至全视网膜脱离而丧失视力。本病典型的视网膜脱离在周边部，同时在其表面可见片状出血及扩张的视网膜血管[12]。荧光素眼底血管造影（FFA）检查可见RPE点状透见荧光，视网膜脱离处毛细血管扩张，血管瘤、视网膜及脉络膜新生血管形成，荧光素渗漏[13]。大多数患者出现视网膜血管改变之前，其RP诊断通常已经明确或至少有10年以上的RP病史[14]。但也有患者以双眼大量视网膜脂质渗出及脱离的视网膜表面扩张纡曲血管为先发表现，追问病史并行视网膜电图检查后才诊断为RP[15]。

Coats型RP的组织病理表现为玻璃体可有出血，含有透明细胞及含有色素的巨噬细胞；视网膜结构破坏以外层为主，光感受器细胞外节丢失，Bruch膜断裂，脉络膜的纤维血管组织贯穿其中，内层神经节细胞较少受累，内界膜增厚，视网膜毛细血管增生，色素细胞堆积[12]。电子显微镜下血管壁菲薄，内皮细胞稀少，且基底膜不规则[12]。其病理表现与典型的Coats病有所不同。

因对Coats型RP的认识与分类的不同，很难精确地确定本病的患病率。据文献报道，患者女性稍多于男性，但无明显的性别倾向；常双眼发病；发病年龄7~63岁，平均发病年龄为26.6岁，但也有学者发现小于7岁的儿童亦可有类似表现[2,12,13,16]。本病可散发，也可为遗传性。目前报道的遗传方式有常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、不完全显性遗传、X连锁隐性遗传以及纵向遗传[11,12,17]。关于Coats型RP的基因突变主要有CRB1基因[18]以及RP三磷酸鸟苷酶调节子（RPGR）基因[11,18]。一项针对Coats型RP的5个家系进行的研究发现，8例患者中有5例存在CRB1基因突变[19]。denHollander等[18]对7例Coats型RP患者的CRB1基因进行测序分析，发现2例患者的CRB1基因存在突变，其中1例患者CRB1的2条等位基因均发生突变，另1例仅有1条等位基因发生突变。Demirci等[11]报道了1例X染色体连锁隐性遗传的Coats型RP的病例并对其家族中其他成员进行分析，发现1种新型的RPGR基因外显子ORF15发生突变（GT)。

2.2　FSHD

FSHD是一种常染色体显性遗传性肌营养不良，主要累及面部、肩胛部和肱骨周围的肌肉，病程长者可累及下肢或躯干部，特征表现为不对称地肌无力和肌萎缩[20]。研究发现，FSHD患者可出现Coats样视网膜病变，多表现为双眼视网膜毛细血管扩张，少数伴大量视网膜渗出，可位于后极部或黄斑周围[21,22]。一个队列研究对64例已明确诊断的FSHD患者行FFA检查发现，75％的患者有视网膜血管扩张[23]。Statland等[24]通过文献及病例回顾统计发现，14例FSHD合并Coats样视网膜病变的患者有4号染色体的4q35区（D4Z4）缺失。亦有学者报道该类患者的视网膜毛细血管扩张可能与Wnt通路异常相关[25]。FSHD伴Coats样视网膜病变的基因突变研究或许有助于更深入的研究Coats病的遗传因素。

2.3　合并RP的遗传代谢性疾病及综合征

Senior-Loken综合征（SLS）是一种可合并RP的家族性青少年性肾消耗罕见疾病，常染色体隐性遗传以进展性的双肾皮髓质交界处的囊肿形成为特点。约18％的肾消耗患者合并视网膜变性，出生时即有，于3~8岁逐渐出现RP改变[26]。Usher综合征（USH）为常染色体隐性遗传病，在RP群体中的患病率为6%～10%，50％的成年聋盲患者为本病所致[27,28]。其典型表现为RP伴神经性耳聋，可累及前庭功能[29]。目前报道的SLS/USH合并Coats样视网膜病变的病例各有3例和1例[26,28,30,31]。表现为确诊SLS/USH之后，患者出现双眼大量渗出和血管扩张改变，且进展更为迅速，很快即出现虹膜红变、新生血管性青光眼及视网膜脱离等严重并发症，但其较典型的Coats病渗出更容易吸收。不论是USH还是SLS，其Coats样视网膜病变均可能与其RP有关，即本质上可能仍是Coats型RP。

2.4　其他遗传代谢性疾病及综合征

Coats样视网膜病变还可见于其他遗传代谢性疾病及综合征中，包括CorneliadeLange综合征、Turner综合征（TS）、局灶性阶段性肾小球硬化（FSGS）、Alstr?m综合征、Kabuki综合征、孤立性偏侧发育过度、表皮痣综合征、13-三体综合征等[32,33,34,35,36,37,38,39]。但由于病例数较少，两者相关性暂不确定。上述遗传代谢性疾病及综合征中，除孤立性偏侧发育过度合并的Coats样视网膜病变累及双眼外，其余均为单眼；眼底表现为大量视网膜下渗出及毛细血管纡曲扩张。Cameron等[31]于年报道的首例女性TS合并单眼Coats样视网膜病变，出生时即诊断为TS；5个半月时发现右眼白瞳症，检查发现右眼全视网膜脱离；病理检查显示脱离的视网膜表面可见大量的纡曲扩张血管，视网膜下腔大量嗜酸性凝结物和单核细胞，与典型的Coats病渗出物不同。Alvarez-Satta等[32]报道，FSGS合并Coats样视网膜病变患者D4Z4片段发生基因重复。结合FSHD合并Coats样视网膜病变患者也存在D4Z4片段缺失的报道[20]，我们分析认为Coats样视网膜病变表现可能与D4Z4突变之间有一定关联。遗憾的是，除FSGS患者外，其余患者均未行基因相关的检查，尚不能明确这一结论。

多种遗传代谢性疾病及综合征可合并Coats样视网膜病变，这种现象或许只是偶然，但两者之间的联系仍不可忽视。在RP及FSHD合并Coats样视网膜病变的患者中已明确发现有CRB1基因突变和D4Z4基因片段缺失等相关基因异常。但值得注意的是，既往有学者对18例单眼发病且未合并其他疾病的典型Coats病患者进行遗传学研究，未发现CRB1基因异常[18]。Black等[39]报道了1例患Coats病的母亲及其患Norrie病（NDP）的儿子均发生了NDP基因的错义突变；研究者继续对存档的9只已诊断为Coats病的眼球进行基因检测，发现其中1只眼的视网膜组织有NDP基因突变，而其余组织正常。该研究据此提出假设，NDP基因的体细胞突变导致了Coats病的毛细血管异常。但在其他典型的Coats病中尚未发现NDP基因异常[2]。故而我们猜想对Coats病的遗传因素研究不应拘泥于传统的基因测序等方法，可以着眼于体细胞突变、转录后修饰或翻译后修饰等其他方向，或许可以在Coats病甚至眼底血管病的研究中有新的重大突破。此外，现有具有Coats样视网膜病变的遗传代谢性疾病及综合征患眼，组织病理学上对其毛细血管改变的描述与典型Coats病有相似之处，但对渗出物的描述不同或缺如；因此，未来如若能对Coats病及合并其他疾病的Coats样视网膜病变的组织病理学进行更深入的研究，则可很大程度的帮助我们认识Coats病和Coats样视网膜病变以及二者之间的联系。

参考文献（略）

（收稿日期：-03-02）

（本文编辑：唐健）

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长按







































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