角膜后部真菌感染的临床特点和治疗策略

本文原载于《中华眼科杂志》年第10期

真菌性角膜炎多从角膜上皮面开始感染，典型的体征有表面较干燥的角膜溃疡、菌丝苔被、免疫环、卫星灶等，通过其典型的溃疡形态及角膜病灶刮片镜检等辅助检查容易做出诊断，早期治疗效果也较好。但如果真菌性角膜炎患者就诊时感染病灶仅位于角膜深基质或内皮面，而角膜上皮完整、角膜浅基质没有病灶时，医师往往很难做出正确的诊断，早期误诊率较高。这类角膜真菌感染不同于传统的以角膜溃疡为主要表现形式的病变，因其病灶位于角膜后部（深基质和内皮面），被称为角膜后部真菌感染。因角膜表面无溃疡病灶，患者早期症状不明显，且能长期维持较好的视力，往往使患者推迟就诊时间。因抗真菌药物渗透性及敏感性差，各种药物方案疗效均不明显，导致病情迁延。对这类患者采取早期手术干预还是长期药物治疗失败后再行手术干预，是个值得讨论的问题。在此，笔者对山东省眼医院收治的9例角膜后部真菌感染的患者的发病过程及治疗经过进行分析总结，以期今后对这类患者的治疗能有所启发。

资料和方法

回顾性分析年1月至年6月因真菌性角膜炎在山东省眼医院住院的例患者的临床资料，选择就诊时角膜上皮完整、角膜病灶位于深基质及内皮面的患者9例。其中男性6例，女性3例。年龄40~74岁，平均54.8岁。患者的职业均为农民。均无糖尿病、免疫性疾病、全身长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂病史（表1）。对9例患者的病史、致病诱因，体征，诊断经过，治疗经过及治疗效果进行总结分析。

结果

一、临床表现

患者症状均为反复发作的眼红、眼痛，伴轻度视力下降，眼部刺激症状较轻。病程从3个月至2年，平均7.9个月。7例有外伤病史，其中5例为植物外伤，分别为苹果树枝划伤2例、栗子刺扎伤2例、玉米叶划伤1例；另外2例为非植物外伤，分别为跌倒摔伤和塑料袋划伤。另2例无明确的致病诱因。

患者视力通常仅为轻度下降，本组9例患者就诊时视力0.1者4例，0.3者1例，0.5者2例，0.6者2例。

裂隙灯检查可见病灶为局限性角膜内皮斑，角膜内皮斑附着处深基质浸润，角膜上皮完整，浅基质无水肿及浸润（图1,图2,图3）。前房内有炎性反应，可见房水闪光和细胞，偶见前房积脓者（例1）。1例（例8）栗子刺扎伤的患者可见角膜内残留栗子刺异物，前房内可见纤维素性渗出物与栗子刺相连。

二、诊断

所有患者在医院接受过不成功的治疗。5医院误诊为葡萄膜炎或急性虹膜睫状体炎，给予了糖皮质激素和非甾体抗炎药治疗，这些患者均自诉在接受药物治疗时症状可缓解，停药一段时间之后又会反复发作，在症状复发时再次接受非甾体抗炎药和糖皮质激素药物治疗，如此症状逐渐加重，直到来我院就诊。1医院误诊为病毒性角膜炎，给予抗病毒药物治疗。2医院误诊为细菌性角膜炎，给予抗生素治疗。另有1医院误诊为病毒性角膜炎，给予抗病毒和糖皮质激素治疗后症状加重。

因患者病灶在角膜内皮面及基质深层，角膜上皮完整，无法行常规的角膜溃疡刮片检查。这些患者中6例经共焦显微镜检查确诊，可见角膜深基质或内皮斑内有菌丝（图2）。另3例共焦显微镜检查未查见菌丝，其中2例在行穿透角膜移植术时从病变角膜内皮面刮取内皮斑进行KOH涂片检查，查见了菌丝；另1例同样在穿透角膜移植术时进行了KOH涂片检查，但结果为阴性，该患者最终因病变角膜真菌培养结果为无孢霉菌而明确了诊断（表2）。

三、治疗

所有患者在明确诊断为真菌性角膜炎或疑诊为真菌性角膜炎后均给予那他霉素滴眼液1次/h，氟康唑滴眼液1次/h治疗。其中2例（例2，3）给予前房冲洗，使用0.02‰伏立康唑灌洗前房，将角膜内皮斑分离并冲洗出前房，并在前房内注射伏立康唑μg。这2例患者的症状在术后并未得到缓解，反而出现角膜水肿，前房内再次出现渗出物等炎性反应加重的迹象；在出现这些情况后笔者又给予了多次基质内注射伏立康唑，症状亦无改善。另6例（例1，4，5，6，7，8）患者多次给予结膜下及基质内注射伏立康唑（0.5g/L）治疗，症状可缓解，但药物减量后症状又反复发作。所有9例患者最终均抗真菌药物治疗失败而行穿透角膜移植术治疗。其中1例（例8）板栗刺刺伤的患者在角膜移植术后又出现了板栗刺所累及的虹膜部位的真菌感染，而最终行该部位的虹膜切除术治疗（图4,图5,图6,图7,图8,图9,图10，表3）。

1例（例7）患者入院后因未查到病原体而被误诊为病毒性角膜炎，给予阿昔洛韦等抗病毒药物和糖皮质激素治疗后角膜水肿浸润等症状加重。该患者经多次共焦显微镜检查均未查见菌丝，此后根据经验疑诊为真菌性角膜炎，给予那他霉素滴眼液1次/h，氟康唑滴眼液1次/h，伏立康唑基质内及结膜下注射数次，症状可好转，但药物减量后症状又反复发作，经3个月的反复治疗后仍未得到控制。最终行穿透角膜移植术治疗，术中从取下的病变角膜内皮面刮取组织进行KOH涂片检查，查见菌丝。病变角膜病理检查PAS染色亦查见真菌菌丝。病变角膜真菌培养结果为镰刀菌。从而明确诊断为真菌性角膜炎（图11,图12,图13）。

四、病原菌

笔者对术中取下的病变角膜均进行了内皮面刮片KOH涂片检查，组织病理学检查和真菌、细菌培养及药敏鉴定。其中6例（66.7%）内皮面刮片查见菌丝，3例（33.3%）为阴性。组织病理学检查4例（44.4%）内皮面和深基质可见真菌菌丝，5例（55.6%）为阴性。真菌培养5例（55.6%）阳性，分别为链铬孢霉菌2例，无孢霉、疣状瓶霉、镰刀菌各1例。均对两性霉素B和伏立康唑敏感。所有患者的细菌培养结果均为阴性（表2）。

五、穿透性角膜移植术后疗效观察

术后维持使用抗真菌药物1个月。术后随访6~12个月，角膜植片透明，无免疫排斥反应发生，无复发。视力0.6者3例，0.5者3例，0.4者2例，0.2者1例（表3）。

讨论

一、临床特点

角膜感染病灶位于深基质或内皮面的真菌感染称为角膜后部真菌感染，临床上非常少见。Weissgold等[1]报道了2例白内障摘除术后继发真菌性眼内炎的患者在行玻璃体切除术后发生迟发性角膜内皮面真菌感染，Das等[2]在例感染性角膜炎中发现了6例角膜深层真菌感染的病例（1.6%）。我院报道的发病率仅为0.89%。它没有典型的真菌性角膜炎所表现的干燥的灰白色角膜溃疡浸润、菌丝苔被、伪足、卫星灶等，仅表现为角膜深基质浸润和内皮斑，病灶通常较为局限，伴随轻度的前房炎性反应，病程迁延，患者会有反复眼红、眼痛的主诉。这类患者通常有植物性外伤病史，但伤情较轻，细小的伤口往往不易引起患者的注意，且浅层伤口可自行愈合。但是致病真菌可以通过伤口进入角膜深基质甚至内皮面，导致角膜基质深层或内皮面的真菌感染。早期角膜上皮完整，不形成溃疡，症状较轻，且病变进展慢，患者往往因有较好的视力且没有明显的疼痛症状而不能及时就诊。本组患者来我院就诊时均已患病3个月以上，最长达2年。

二、诊断方法

由于角膜后部真菌感染主要表现为角膜内皮斑和深基质浸润，且有时仅有角膜内皮斑出现，不同于通常所见的真菌性角膜溃疡，眼科医师在接诊这类患者时往往不能在早期做出正确的诊断，容易被误诊为虹膜睫状体炎或葡萄膜炎而给予糖皮质激素治疗。对于这类患者的诊断笔者认为应该从以下几个方面来考虑：

1．病史和体征：

应详细询问患者有无外伤史，本文中7例有外伤史，其中5例为植物性外伤，其中一例患者进行OCT检查可见在内皮斑附着处有穿通伤通道，角膜上皮及浅基质已愈合。患者如有植物性外伤病史，再结合内皮斑、角膜深基质浸润等体征，应高度怀疑真菌性角膜炎。

2．共焦显微镜检查：

由于这类患者的病灶在角膜基质深层，无法采用常规的敏感性和特异性均高的病灶部位刮片10%KOH湿片法进行诊断。这时共焦显微镜检查就起了很大的作用。共焦显微镜可以在无创的条件下对角膜进行连续的断层扫描，几乎角膜上任何细小的变化均能捕捉到，近年来对共焦显微镜的应用已很成熟，临床可用来诊断多种角膜疾病[3,4,5,6,7]。谢立信等[8]报道共焦显微镜对真菌性角膜溃疡的确诊率为96.9%。Das等[2]用共焦显微镜对6例深部真菌性角膜溃疡的患者检查，5例可查见菌丝。本文中有6例患者用共焦显微镜在角膜内皮面及深基质层查见了菌丝。该方法不失为早期明确诊断的好方法。

3．病变角膜病原学检查及组织病理学检查：

由于这种方法的有创性，其应用受到了一定的限制，取材需在前房灌洗或角膜移植手术治疗时进行，可作为最后的诊断手段。本文所有病例均在行穿透角膜移植术时刮取内皮面感染组织进行KOH涂片检查，6例可查见菌丝。对病变角膜进行组织病理学检查，4例可查见菌丝。通过这些检查均能证实真菌性角膜溃疡的诊断。患者所感染的病原菌通常为毒力较弱的真菌，如链铬孢霉菌、无孢霉、疣状瓶霉[9,10]。因毒力较弱，这三种真菌引起的真菌性角膜炎的症状较轻，从而解释了本组患者在感染后眼部刺激症状较轻，病灶范围可长期保持在角膜深基质或内皮层而不向外扩展，虽然为角膜深基质和内皮面的感染，前房炎性反应却很轻，很少出现前房积脓。在患者误诊使用糖皮质激素治疗后，糖皮质激素的抗炎作用可暂时压制炎性反应，使患者感觉病情好转。但是随着糖皮质激素使用的时间延长，真菌的增殖能力被激发，使症状加重。周而复始，患者的症状表现为反复迁延不愈。本组病例7为镰刀菌感染，其临床表现重于其他患者可能与镰刀菌的毒力较强有关[11]。

三、治疗方法

由于该病起病缓慢，且多数病灶局限，患者在患病后仍能保持较好的视力，且用药后症状可好转或稳定，从而影响了眼科医师，甚至是有经验的医师的早期手术干预，而不停的药物治疗。目前眼部所用的抗真菌药物均存在敏感性差、药物对角膜的渗透力差等问题，抗真菌药物对多数浅层的溃疡有效，但这类药物很难渗透至角膜基质深层或内皮面的病变部位，所以对于角膜内皮面和深基质的真菌感染治疗作用较差。患者用药后症状会反复发作，本组中病例7就是个很好的例子，可能与病情好转时角膜深层的真菌并没有彻底杀灭有关，加之治疗有效后患者出院，出院后可能存在用药不及时的情况。在没有足量药物控制的情况下角膜深层残余的真菌再次活化从而导致病情反复。更进一步说明本病治疗非常棘手，患者难以坚持长期的药物治疗。

前房内或基质内注射抗真菌药物被一些医师用来治疗角膜深基质的真菌感染[12,13,14,15]，以解决药物渗透性差的问题。但是有一些患者治疗是有效的，而有一些却是无效的。例如Mittal和Mittal[16]通过前房内注射伏立康唑联合1%伏立康唑滴眼治疗有内皮斑的真菌性角膜溃疡，经过3周至3个月的坚持治疗，5例患者全都完全缓解。Niki等[17]报道的基质内注射伏立康唑对酵母菌性角膜炎有效，而对丝状真菌性角膜炎无效。Ramakrishnan等[18]的研究中仅50%的真菌性角膜炎患者对伏立康唑治疗有效（用药途径包括口服、基质内注射和前房内注射），治疗无效的患者最终行穿透角膜移植术或眼球摘除术治疗，角膜周边浸润和前房积脓的患者更容易对伏立康唑治疗无效。

本研究的病例对前房内和基质内注射伏立康唑治疗均无效，我们考虑可能原因有以下几点：（1）因本治疗花费较高，患者坚持治疗的时间短，依从性差。（2）伏立康唑药剂本身和前房灌洗及注射的操作对眼内组织有一定的刺激，因此注射后会出现前房炎性反应加重的现象。（3）考虑到反复的前房灌洗可能会导致内皮斑的脱落，真菌的眼内播散，会进一步增加治疗的难度，我们也更早地选择了手术干预。

总之，当临床上见到以角膜深基质浸润及内皮斑为主要表现，且眼后段没有明显的炎性反应的患者时应高度怀疑真菌性角膜炎。对这类患者要仔细询问有无外伤史，共焦显微镜检查是早期明确诊断的重要方法。因病变主要表现在角膜内皮面及深基质，药物的渗透性差，抗真菌药物治疗往往无效，最终仍需穿透角膜移植术治疗。

参考文献

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长按







































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